Intrahepatální podání SD-101 tlakově aktivovanou regionální imunoonkologií (PERIO), s blokádou kontrolního bodu u dospělých s metastatickým uveálním melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk ≥18 let při screeningu
2. Schopnost porozumět studii a poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy studie
3. Má histologicky nebo cytologicky potvrzené metastatické UM s onemocněním pouze jater nebo s dominantním onemocněním jater. Onemocnění s dominancí jater bude definováno jako intrahepatální metastázy představující největší podíl onemocnění ve srovnání s jinými orgány.
4. Neabsolvoval předchozí cytotoxickou chemoterapii, cílenou terapii nebo externí radiační terapii během 14 dnů před screeningem
5. Nedostal(a) léčbu s předchozí blokádou imunologického kontrolního bodu během 21 dnů před první dávkou studijní intervence a nemá žádné probíhající imunitně zprostředkované AE stupně 2 nebo vyšší
6. Nikdy předtím nepodstoupil embolickou HAI terapii s permanentním embolickým materiálem Poznámka: Předchozí embolická HAI terapie s permanentním embolickým materiálem nebude vylučující, pokud po této terapii nebudou cílové cévy okludovány a segmenty jater obsahující cílové nádory budou perfundovány na základě pacientových screeningové CT/MRI.
7. Předchozí chirurgická resekce nebo radiofrekvenční ablace oligometastatického onemocnění jater je povolena jak ve fázi 1, tak ve fázi 1b této studie. Jaterní léze, které podstoupily ablativní terapie, by neměly být považovány za cílové léze, pokud od terapie jasně nepostoupily.
8. Nemá žádnou předchozí anamnézu nebo jinou souběžnou malignitu, pokud není malignita klinicky nevýznamná, není nutná žádná pokračující léčba a pacient je klinicky stabilní
9. Má měřitelné onemocnění jater podle kritérií RECIST v.1.1
10. Má ECOG PS 0-1 při screeningu
11. Má očekávanou délku života > 3 měsíce při screeningu, jak odhadl zkoušející
12. Má QTc interval ≤480 msec
13. Veškerá související klinicky významná (podle zkoušejícího) toxicita související s léčivem z předchozí terapie rakoviny musí být vyřešena (na stupeň ≤ 1 nebo na úroveň pacienta před léčbou) před podáním studijní léčby (alopecie 2. stupně a endokrinopatie kontrolované substituční terapií jsou povoleno)

14. Má adekvátní orgánovou funkci při screeningu, o čemž svědčí:

    • Počet krevních destiček >100 000/μL
    • Hemoglobin ≥8,0 g/dl
    • Počet bílých krvinek (WBC) >2 000/μl
    • Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl, pokud naměřená clearance kreatininu není ≥ 30 ml/min vypočítaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
    • Celkový a přímý bilirubin ≤ 2,0 × horní hranice normy (ULN) a alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN. U pacientů s prokázanou Gilbertovou chorobou je povolen celkový bilirubin až do 3,0 mg/dl.
    • ALT a AST ≤ 5 × ULN
    • Výsledky testu protrombinového času/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) při screeningu ≤1,5 ​​× ULN (toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku po dobu nejméně 4 týdny před první dávkou studijní intervence) Poznámka: Laboratorní testy s vylučujícími výsledky, které zkoušející posoudil jako neslučitelné s klinickým stavem pacienta, lze pro účely způsobilosti jednou zopakovat.

15. Ženy ve fertilním věku musí být netěhotné a nekojící nebo postmenopauzální a musí mít negativní výsledek těhotenského testu na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru při screeningu a negativní těhotenský test v moči nebo séru před první dávkou studijní intervence.

    • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se zdrží sexuální aktivity s nesterilizovanými partnery, nebo pokud jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným partnerem, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce ze screeningu po celou dobu studie a souhlasit s tím, že budou tato preventivní opatření používat po dobu 100 dnů. po poslední dávce studijní intervence.
    • Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce a vyhýbat se dárcovství spermatu od 1. dne v průběhu studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studijního zásahu.

Kritéria vyloučení:

1. podstoupil chemoterapii nebo zkoumanou látku během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před screeningem
2. Má aktivní, neléčené mozkové metastázy
3. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
4. Má trombózu portální žíly nebo závažnou portální hypertenzi definovanou anamnézou varixového krvácení nebo akumulace aktivního ascitu
5. Má více než 2/3 náhrady parenchymu tumorem obou jaterních laloků

6. Fáze 1 a Fáze 1b:

   1. Má Child-Pughovu cirhózu třídy B nebo C, popř
   2. prodělal imunitně související AE stupně 3 nebo vyšší z předchozí terapie CPI, která se nezvrátila na stupeň 1 po dobu minimálně 14 dnů před podáním SD-101 nebo CPI, nebo
   3. Nelze dočasně vyjmout z chronické antikoagulační léčby, popř
   4. Má v anamnéze poruchy krvácení
7. Má aktivní koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19), jinou závažnou infekci, včetně infekce jater, během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo nekontrolovanou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) při screeningu
8. Měl bakteriální zápal plic do 8 týdnů po první dávce studovaného léku
9. Má aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo imunitně zprostředkované onemocnění. Diabetes mellitus I. typu, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci, kožní poruchy (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, nejsou vyloučeny.
10. Dostává systémovou léčbu steroidy > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent nebo jakoukoli jinou imunosupresivní léčbu v jakékoli dávce. Lokální steroidní terapie (např. ušní, oční, intraartikulární nebo inhalační léky) jsou přijatelné.
11. Má významné souběžné nebo interkurentní onemocnění, psychiatrickou poruchu nebo závislost na alkoholu nebo chemikáliích, které by podle názoru zkoušejícího a/nebo lékařského monitoru ohrozily jejich bezpečnost nebo dodržování nebo narušily výklad studie
12. Kojící ženy jsou z účasti na studii vyloučeny
13. Dříve obdržel SD-101
14. Lékařská anamnéza významné hypersenzitivity, závažných a nevyřešených imunitně zprostředkovaných reakcí, závažných reakcí souvisejících s infuzí nebo alergické reakce na agonisty TLR9 nebo látky CPI podle posouzení zkoušejícího
15. Pacienti, kteří byli zařazeni do fáze 1 části studie, nebudou způsobilí pro zařazení do fáze 1b