Administração intra-hepática de SD-101 por imuno-oncologia regional habilitada por pressão (PERIO), com bloqueio de checkpoint em adultos com melanoma uveal metastático

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, idade ≥18 anos na triagem
2. Capaz de entender o estudo e fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento do estudo
3. Tem UM metastático confirmado histologicamente ou citologicamente com doença hepática ou doença dominante do fígado. A doença dominante no fígado será definida como metástases intra-hepáticas representando a maior fração da doença em relação a outros órgãos.
4. Não recebeu quimioterapia citotóxica anterior, terapia direcionada ou radioterapia externa nos 14 dias anteriores à triagem
5. Não recebeu terapia com bloqueio de ponto de controle imunológico prévio dentro de 21 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo e não tem EAs mediados imunologicamente em curso Grau 2 ou superior
6. Nunca recebeu terapia embólica HAI com material embólico permanente Nota: A terapia embólica HAI anterior com material embólico permanente não será excludente se, após esta terapia, os vasos-alvo não forem ocluídos e os segmentos hepáticos contendo tumores-alvo forem perfundidos com base no paciente rastreio CT/MRI.
7. A ressecção cirúrgica prévia ou a ablação por radiofrequência da doença hepática oligometastática é permitida nas partes da Fase 1 e Fase 1b deste estudo. As lesões hepáticas que receberam terapias ablativas não devem ser consideradas lesões-alvo, a menos que tenham progredido claramente desde a terapia.
8. Não tem história prévia de malignidade ou outra malignidade concomitante, a menos que a malignidade seja clinicamente insignificante, nenhum tratamento contínuo seja necessário e o paciente esteja clinicamente estável
9. Tem doença mensurável no fígado de acordo com os critérios RECIST v.1.1
10. Tem um ECOG PS de 0-1 na triagem
11. Tem uma expectativa de vida de > 3 meses na triagem, conforme estimado pelo investigador
12. Tem um intervalo QTc ≤480 ms
13. Todas as toxicidades associadas clinicamente significativas (no julgamento do investigador) relacionadas a medicamentos de terapia de câncer anterior devem ser resolvidas (para Grau ≤1 ou nível pré-tratamento do paciente) antes da administração do tratamento do estudo (alopecia de Grau 2 e endocrinopatias controladas em terapia de reposição são permitido)

14. Tem função de órgão adequada na triagem, conforme evidenciado por:

    • Contagem de plaquetas >100.000/μL
    • Hemoglobina ≥8,0 g/dL
    • Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 2.000/μL
    • Creatinina sérica ≤2,0 mg/dL, a menos que a depuração de creatinina medida seja ≥30 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault.
    • Bilirrubina total e direta ≤2,0 × o limite superior do normal (LSN) e fosfatase alcalina ≤5 × LSN. Para pacientes com doença de Gilbert documentada, bilirrubina total de até 3,0 mg/dL é permitida.
    • ALT e AST ≤5 × LSN
    • Resultados do teste de tempo de protrombina/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) na triagem ≤1,5 ​​× ULN (isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável por pelo menos pelo menos 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo) Nota: Testes laboratoriais com resultados de exclusão julgados pelo investigador como incompatíveis com o estado clínico do paciente podem ser repetidos uma vez para fins de elegibilidade.

15. Mulheres com potencial para engravidar devem estar não grávidas e não lactantes, ou pós-menopáusicas, e ter um resultado negativo no teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana (hCG) sérico na triagem e um teste de gravidez sérico ou urinário negativo antes da primeira dose da intervenção do estudo.

    • Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em se abster de atividade sexual com parceiros masculinos não esterilizados ou, se sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado, devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde a triagem, durante todo o estudo e concordar em continuar usando tais precauções por 100 dias após a dose final da intervenção do estudo.
    • Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos eficazes de contracepção e evitar a doação de esperma desde o primeiro dia, durante todo o estudo e por 30 dias após a dose final da intervenção do estudo.

Critério de exclusão:

1. Recebeu quimioterapia ou um agente experimental dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for menor) antes da triagem
2. Tem metástase cerebral ativa e não tratada
3. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
4. Tem trombose da veia porta ou hipertensão portal grave definida por uma história de hemorragia varicosa ou acúmulo de ascite ativa
5. Tem mais de 2/3 de substituição do parênquima por tumor de ambos os lobos hepáticos

6. Fase 1 e Fase 1b:

   1. Tem cirrose Child-Pugh Classe B ou C, ou
   2. Teve um EA relacionado ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior de terapia anterior com CPI que não recuperou para Grau 1 por um período mínimo de 14 dias antes da administração de SD-101 ou CPI, ou
   3. É incapaz de ser removido temporariamente da terapia de anticoagulação crônica, ou
   4. Tem histórico de distúrbios hemorrágicos
7. Tem doença de coronavírus ativa 2019 (COVID-19), outra infecção grave, incluindo infecção hepática, dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem
8. Teve pneumonia bacteriana dentro de 8 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
9. Tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou doença imunomediada. Diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios da pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo não são excludentes.
10. Está recebendo terapia com esteroides sistêmicos > 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente ou qualquer outro medicamento imunossupressor em qualquer nível de dose. Terapias locais com esteróides (por exemplo, medicamentos óticos, oftálmicos, intra-articulares ou inalatórios) são aceitáveis.
11. Tem doença concomitante ou intercorrente significativa, distúrbio psiquiátrico ou dependência química ou de álcool que, na opinião do investigador e/ou do monitor médico, comprometeria sua segurança ou adesão ou interferiria na interpretação do estudo
12. Mulheres lactantes são excluídas da participação no estudo
13. Já recebeu SD-101 anteriormente
14. Histórico médico de hipersensibilidade significativa, reações imunomediadas graves e não resolvidas, reações graves relacionadas à infusão ou reação alérgica a agonistas de TLR9 ou agentes CPI no julgamento do investigador
15. Os pacientes que foram inscritos na parte da Fase 1 do estudo não serão elegíveis para inscrição na Fase 1b