Intrahepatisk levering af SD-101 ved trykaktiveret regional immuno-onkologi (PERIO), med kontrolpunktblokade hos voksne med metastatisk uveal melanom

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, alder ≥18 år ved screening
2. Kunne forstå undersøgelsen og give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesprocedurer
3. Har histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk UM med lever-only eller lever dominant sygdom. Leverdominant sygdom vil blive defineret som intrahepatiske metastaser, der repræsenterer den største del af sygdommen i forhold til andre organer.
4. Har ikke modtaget forudgående cytotoksisk kemoterapi, målrettet behandling eller ekstern strålebehandling inden for 14 dage før screening
5. Har ikke modtaget behandling med tidligere immunologisk kontrolpunktblokade inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention og har ingen igangværende immunmedierede AE'er grad 2 eller højere
6. Har aldrig modtaget tidligere embolisk HAI-behandling med permanent embolisk materiale Bemærk: Tidligere embolisk HAI-terapi med permanent embolisk materiale vil ikke være udelukkende, hvis målkarrene ikke er tillukket efter denne terapi, og leversegmenterne, der indeholder måltumorer, perfunderes baseret på patientens screening CT/MR.
7. Forudgående kirurgisk resektion eller radiofrekvensablation af oligometastatisk leversygdom er tilladt på både fase 1- og fase 1b-delene af denne undersøgelse. Leverlæsioner, der modtog ablative behandlinger, bør ikke betragtes som mållæsioner, medmindre de er tydeligt udviklet siden behandlingen.
8. Har ingen tidligere anamnese med eller anden samtidig malignitet, medmindre maligniteten er klinisk ubetydelig, ingen igangværende behandling er påkrævet, og patienten er klinisk stabil
9. Har målbar sygdom i leveren iht. RECIST v.1.1 kriterier
10. Har en ECOG PS på 0-1 ved screening
11. Har en forventet levetid på >3 måneder ved screening som anslået af investigator
12. Har et QTc-interval ≤480 msek
13. Al associeret klinisk signifikant (efter investigators vurdering) lægemiddelrelateret toksicitet fra tidligere cancerbehandling skal være løst (til grad ≤1 eller patientens forbehandlingsniveau) før administration af studiebehandlingen (grad 2 alopeci og endokrinopatier kontrolleret ved substitutionsterapi er tilladt)

14. Har tilstrækkelig organfunktion ved screening som påvist af:

    • Blodpladetal >100.000/μL
    • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL
    • Antal hvide blodlegemer (WBC) >2.000/μL
    • Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL, medmindre den målte kreatininclearance er ≥30 ml/min, beregnet ved Cockcroft-Gaults formel.
    • Total og direkte bilirubin ≤2,0 × den øvre grænse for normal (ULN) og alkalisk fosfatase ≤5 × ULN. For patienter med dokumenteret Gilberts sygdom tillades total bilirubin op til 3,0 mg/dL.
    • ALT og AST ≤5 × ULN
    • Protrombintid/International Normalized Ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) testresultater ved screening ≤1,5 ​​× ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis i kl. mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention) Bemærk: Laboratorietests med ekskluderende resultater vurderet af investigator som ikke forenelige med patientens kliniske status, kan gentages én gang af hensyn til egnethed.

15. Kvinder i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og ikke-ammende eller postmenopausale og have et negativt serum humant choriongonadotropin (hCG) graviditetstestresultat ved screening og en negativ urin- eller serumgraviditetstest før den første dosis af undersøgelsesintervention.

    • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at afholde sig fra seksuel aktivitet med ikke-steriliserede mandlige partnere, eller hvis seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder fra screening under hele undersøgelsen og acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
    • Ikke-steriliserede mænd, som er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder og undgå sæddonation fra dag 1, gennem hele undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget kemoterapi eller et forsøgsmiddel inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før screening
2. Har aktiv, ubehandlet hjernemetastase
3. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion.
4. Har portalvenetrombose eller svær portalhypertension som defineret ved en anamnese med varicealblødning eller aktiv ascitesakkumulering
5. Har mere end 2/3 parenkymal erstatning med tumor i begge leverlapper

6. Fase 1 og Fase 1b:

   1. Har Child-Pugh klasse B eller C skrumpelever, eller
   2. har oplevet en grad 3 eller højere immunrelateret AE fra tidligere CPI-behandling, som ikke er kommet sig til grad 1 i mindst 14 dage før administration af SD-101 eller CPI, eller
   3. Er ude af stand til midlertidigt at blive fjernet fra kronisk antikoaguleringsbehandling, eller
   4. Har en historie med blødningsforstyrrelser
7. Har aktiv coronavirus sygdom 2019 (COVID-19), anden alvorlig infektion, herunder en leverinfektion, inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller ukontrolleret human immundefekt virus (HIV) infektion ved screening
8. Har haft bakteriel lungebetændelse inden for 8 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
9. Har aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller immunmedieret sygdom. Type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, er ikke udelukkende.
10. Modtager systemisk steroidbehandling >10 mg prednison dagligt eller tilsvarende eller anden immunsuppressiv medicin på ethvert dosisniveau. Lokale steroidbehandlinger (f.eks. øre-, oftalmisk, intraartikulær eller inhaleret medicin) er acceptable.
11. Har betydelig samtidig eller sammenfaldende sygdom, psykiatrisk lidelse eller alkohol- eller kemisk afhængighed, der efter investigator og/eller medicinsk monitor ville kompromittere deres sikkerhed eller compliance eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsen
12. Ammende kvinder er udelukket fra undersøgelsesdeltagelse
13. Har tidligere modtaget SD-101
14. Sygehistorie med betydelig overfølsomhed, alvorlige og uafklarede immunmedierede reaktioner, alvorlige infusionsrelaterede reaktioner eller allergisk reaktion på TLR9-agonister eller CPI-midler efter investigators vurdering
15. Patienter, der blev indskrevet i fase 1-delen af ​​studiet, vil ikke være berettiget til optagelse i fase 1b