Внутрипеченочная доставка SD-101 с помощью регионарной иммуноонкологии с поддержкой давления (PERIO) с блокадой контрольной точки у взрослых с метастатической увеальной меланомой

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет на момент скрининга
2. Способен понять исследование и дать письменное информированное согласие до любых процедур исследования
3. Имеет гистологически или цитологически подтвержденную метастатическую УМ с поражением только печени или с преимущественным поражением печени. Заболевание с преобладанием печени будет определяться как внутрипеченочные метастазы, представляющие наибольшую долю заболевания по сравнению с другими органами.
4. Не получал предшествующую цитотоксическую химиотерапию, таргетную терапию или дистанционную лучевую терапию в течение 14 дней до скрининга.
5. Не получал терапию с предшествующей блокадой иммунологических контрольных точек в течение 21 дня до первой дозы исследуемого вмешательства и не имел продолжающихся иммуноопосредованных НЯ 2 степени или выше
6. Никогда ранее не получал эмболическую терапию ИСМП с использованием постоянного эмболического материала скрининг КТ/МРТ.
7. Предшествующая хирургическая резекция или радиочастотная абляция при олигометастатическом поражении печени допускается как в рамках фазы 1, так и фазы 1b данного исследования. Поражения печени, подвергшиеся абляционной терапии, не следует считать целевыми поражениями, если они явно не прогрессировали после терапии.
8. Не имеет предшествующего анамнеза или другого сопутствующего злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда злокачественное новообразование является клинически незначительным, не требуется никакого постоянного лечения, и пациент клинически стабилен.
9. Имеет измеримое заболевание печени в соответствии с критериями RECIST v.1.1.
10. Имеет ECOG PS 0-1 при скрининге
11. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев при скрининге по оценке исследователя
12. Имеет интервал QTc ≤480 мсек.
13. Все сопутствующие клинически значимые (по мнению исследователя) лекарственные токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, должны быть устранены (до степени ≤1 или до уровня пациента до лечения) до назначения исследуемого лечения (алопеция 2 степени и эндокринопатии, контролируемые заместительной терапией, допустимый)

14. Имеет адекватную функцию органа при скрининге, о чем свидетельствуют:

    • Количество тромбоцитов >100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥8,0 г/дл
    • Количество лейкоцитов (WBC) > 2000/мкл
    • Креатинин сыворотки ≤2,0 мг/дл, за исключением случаев, когда измеренный клиренс креатинина составляет ≥30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
    • Общий и прямой билирубин ≤2,0×верхняя граница нормы (ВГН) и щелочная фосфатаза ≤5×ВГН. Для пациентов с документально подтвержденной болезнью Жильбера допускается общий билирубин до 3,0 мг/дл.
    • АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН
    • Результаты анализа протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО) или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) при скрининге ≤1,5 ​​× ВГН (это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу в течение минимум за 4 недели до первой дозы исследуемого вмешательства) Примечание. Лабораторные тесты с исключительными результатами, которые исследователь расценил как несовместимые с клиническим статусом пациента, могут быть повторены один раз для целей приемлемости.

15. Женщины детородного возраста должны быть небеременными и некормящими или в постменопаузе и иметь отрицательный результат теста на беременность с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) в сыворотке при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке до первой дозы исследуемого вмешательства.

    • Женщины детородного возраста должны согласиться воздерживаться от сексуальной активности с нестерилизованными партнерами-мужчинами, или, если они ведут половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции после скрининга на протяжении всего исследования и согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 100 дней. после последней дозы исследуемого вмешательства.
    • Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции и избегать донорства спермы с 1-го дня, на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

Критерий исключения:

1. Получил химиотерапию или исследуемый препарат в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до скрининга
2. Имеет активные, нелеченые метастазы в головной мозг
3. Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV).
4. Имеет тромбоз воротной вены или тяжелую портальную гипертензию, определяемую наличием в анамнезе варикозного кровотечения или активным накоплением асцита.
5. Имеет более 2/3 замещения паренхимы опухолью обеих долей печени

6. Фаза 1 и Фаза 1b:

   1. Имеет цирроз печени класса B или C по Чайлд-Пью, или
   2. Вы испытали иммуноассоциированное НЯ степени 3 или выше после предшествующей терапии CPI, которое не восстановилось до степени 1 в течение как минимум 14 дней до введения SD-101 или CPI, или
   3. невозможность временно отказаться от хронической антикоагулянтной терапии, или
   4. Имеет в анамнезе нарушения свертываемости крови
7. Имеет активную коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), другую тяжелую инфекцию, включая инфекцию печени, в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или неконтролируемую инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге
8. У вас была бактериальная пневмония в течение 8 недель после первой дозы исследуемого препарата.
9. Имеет активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или иммуноопосредованное заболевание. Не являются исключением сахарный диабет I типа, гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, кожные заболевания (такие как витилиго, псориаз или алопеция), не требующие системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
10. Получает системную стероидную терапию > 10 мг преднизолона в день или его эквивалент или любой другой иммунодепрессант в любой дозировке. Допускается местная стероидная терапия (например, ушные, офтальмологические, внутрисуставные или ингаляционные препараты).
11. Имеет серьезное сопутствующее или интеркуррентное заболевание, психическое расстройство, алкогольную или химическую зависимость, которые, по мнению исследователя и/или медицинского наблюдателя, могут поставить под угрозу их безопасность или соблюдение или помешать интерпретации исследования.
12. Кормящие женщины исключены из участия в исследовании
13. Ранее получил SD-101
14. Медицинский анамнез значительной гиперчувствительности, тяжелых и неразрешенных иммуноопосредованных реакций, тяжелых инфузионных реакций или аллергических реакций на агонисты TLR9 или агенты CPI по мнению исследователя.
15. Пациенты, включенные в фазу 1 исследования, не будут допущены к участию в фазе 1b.