Intrahepatische Abgabe von SD-101 durch druckaktivierte regionale Immunonkologie (PERIO) mit Checkpoint-Blockade bei Erwachsenen mit metastasiertem Aderhautmelanom

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre beim Screening
2. In der Lage, die Studie zu verstehen und vor allen Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
3. Hat histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes UM mit reiner oder leberdominanter Erkrankung. Leberdominante Erkrankungen werden als intrahepatische Metastasen definiert, die im Vergleich zu anderen Organen den größten Anteil an Erkrankungen darstellen.
4. Hat innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening keine vorherige zytotoxische Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder externe Strahlentherapie erhalten
5. Hat innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention keine Therapie mit vorheriger immunologischer Checkpoint-Blockade erhalten und hat keine anhaltenden immunvermittelten UEs Grad 2 oder höher
6. Hat noch nie zuvor eine embolische HAI-Therapie mit permanentem embolischem Material erhalten. Hinweis: Eine frühere embolische HAI-Therapie mit permanentem embolischem Material ist nicht ausschließend, wenn nach dieser Therapie die Zielgefäße nicht verschlossen sind und die Lebersegmente, die Zieltumoren enthalten, basierend auf der des Patienten perfundiert werden Screening CT/MRT.
7. Eine vorherige chirurgische Resektion oder Hochfrequenzablation einer oligometastasierten Lebererkrankung ist sowohl im Phase-1- als auch im Phase-1b-Teil dieser Studie zulässig. Leberläsionen, die ablative Therapien erhalten haben, sollten nicht als Zielläsionen angesehen werden, es sei denn, sie haben sich seit der Therapie deutlich entwickelt.
8. Hat keine Vorgeschichte oder andere gleichzeitig auftretende Malignität, es sei denn, die Malignität ist klinisch unbedeutend, es ist keine laufende Behandlung erforderlich und der Patient ist klinisch stabil
9. Hat eine messbare Erkrankung in der Leber gemäß den Kriterien von RECIST v.1.1
10. Hat beim Screening einen ECOG PS von 0-1
11. Hat eine Lebenserwartung von > 3 Monaten beim Screening, wie vom Prüfarzt geschätzt
12. Hat ein QTc-Intervall von ≤480 ms
13. Alle assoziierten klinisch signifikanten (nach Einschätzung des Prüfarztes) arzneimittelbedingten Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeklungen sein (auf Grad ≤ 1 oder das Niveau des Patienten vor der Behandlung) (Alopezie Grad 2 und Endokrinopathien, die durch eine Substitutionstherapie kontrolliert werden). erlaubt)

14. Hat eine angemessene Organfunktion beim Screening, nachgewiesen durch:

    • Thrombozytenzahl > 100.000/μl
    • Hämoglobin ≥8,0 g/dl
    • Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 2.000/μl
    • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl, es sei denn, die gemessene Kreatinin-Clearance beträgt ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
    • Gesamt- und direktes Bilirubin ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN. Bei Patienten mit nachgewiesener Gilbert-Krankheit ist ein Gesamtbilirubin von bis zu 3,0 mg/dL zulässig.
    • ALT und AST ≤5 × ULN
    • Testergebnisse für Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) beim Screening ≤ 1,5 × ULN (dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis für at erhalten mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention) Hinweis: Labortests mit ausschließenden Ergebnissen, die vom Prüfarzt als nicht mit dem klinischen Zustand des Patienten vereinbar beurteilt werden, können aus Gründen der Eignung einmal wiederholt werden.

15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen nicht schwanger sein und nicht stillen oder postmenopausal sein und ein negatives Serum-Human-Choriongonadotropin (hCG)-Schwangerschaftstestergebnis beim Screening und einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest vor der ersten Dosis der Studienintervention aufweisen.

    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, auf sexuelle Aktivitäten mit nicht sterilisierten männlichen Partnern zu verzichten, oder, wenn sie mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen sich bereit erklären, während der gesamten Studie hochwirksame Verhütungsmethoden aus dem Screening anzuwenden, und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 100 Tage fortzusetzen nach der letzten Dosis der Studienintervention.
    • Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden und eine Samenspende ab Tag 1 während der gesamten Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention zu vermeiden.

Ausschlusskriterien:

1. Hat innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor dem Screening eine Chemotherapie oder ein Prüfpräparat erhalten
2. Hat aktive, unbehandelte Hirnmetastasen
3. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
4. Hat eine Pfortaderthrombose oder schwere portale Hypertonie, definiert durch eine Vorgeschichte von Varizenblutungen oder aktiver Aszitesansammlung
5. Hat mehr als 2/3 Parenchymersatz durch Tumor beider Leberlappen

6. Phase 1 und Phase 1b:

   1. Hat eine Zirrhose der Child-Pugh-Klasse B oder C oder
   2. Hat ein immunvermitteltes UE von Grad 3 oder höher aus einer früheren CPI-Therapie erlitten, das sich mindestens 14 Tage vor der Verabreichung von SD-101 oder CPI nicht auf Grad 1 erholt hat, oder
   3. nicht in der Lage ist, vorübergehend von einer chronischen Antikoagulationstherapie abgesetzt zu werden, oder
   4. Hat eine Vorgeschichte von Blutungsstörungen
7. Hat eine aktive Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), eine andere schwere Infektion, einschließlich einer Leberinfektion, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eine unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening
8. Hat innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine bakterielle Lungenentzündung gehabt
9. Hat eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder immunvermittelte Erkrankung. Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist, sind nicht ausgeschlossen.
10. Erhält eine systemische Steroidtherapie > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent oder ein anderes immunsuppressives Medikament in beliebiger Dosierung. Lokale Steroidtherapien (z. B. otische, ophthalmologische, intraartikuläre oder inhalative Medikamente) sind akzeptabel.
11. Hat eine signifikante gleichzeitige oder interkurrente Krankheit, psychiatrische Störung oder Alkohol- oder Chemikalienabhängigkeit, die nach Meinung des Ermittlers und/oder medizinischen Monitors ihre Sicherheit oder Compliance gefährden oder die Interpretation der Studie beeinträchtigen würde
12. Stillende Frauen sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen
13. Hat zuvor SD-101 erhalten
14. Anamnestisch signifikante Überempfindlichkeit, schwere und ungelöste immunvermittelte Reaktionen, schwere infusionsbedingte Reaktionen oder allergische Reaktion auf TLR9-Agonisten oder CPI-Mittel nach Einschätzung des Prüfarztes
15. Patienten, die in den Phase-1-Teil der Studie aufgenommen wurden, kommen nicht für die Aufnahme in Phase 1b infrage