Vitamine D-suppletie en verbetering van PCOS-therapie en IVF-resultaten bij onvruchtbare Saoedische vrouwen

Polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS) is een van de meest voorkomende endocrinologische en metabole aandoeningen die vrouwen in hun vruchtbare leeftijd treffen en wereldwijd leiden tot vrouwelijke onvruchtbaarheid. PCOS vertoont meerdere etio-pathogene eigenschappen waarin de genetische, voedings-, gedrags- en omgevingsfactoren met elkaar verweven zijn tot zijn complexiteit en heterogeniteit. In dat opzicht heeft een verminderde vitamine D-status (hypovitaminose D) recentelijk een enorme belangstelling gekregen als een van de belangrijkste oorzaken van de ontwikkeling van PCOS en de prevalentie van de onderliggende hormonale/metabole afwijkingen en ovariële storingen. Bovendien worden serumspiegels van vitamine D beschouwd als potentiële voorspellers van succesvolle Assisted Reproductive Technology (ART) -resultaten bij onvruchtbare vrouwen met PCOS of met onverklaarde onvruchtbaarheid. Het belangrijkste is dat de hypothese is dat vitamine D-suppletie het hormonale en metabolische profiel en de reproductieactiviteit verbetert bij niet eerder behandelde vrouwen met PCOS en vitamine D-deficiëntie; en verbeteren ook het zwangerschapspercentage en de kwaliteit van eicellen en embryo's na in-vitrofertilisatie (IVF) bij deze PCOS-vitamine D-deficiënte onvruchtbare vrouwen. Desondanks blijft bewijs met betrekking tot de therapeutische waarde van vitamine D-suppletie voor de behandeling van PCOS en het verbeteren van IVF-uitkomsten bij PCOS-vitamine D-deficiënte onvruchtbare Saoedische vrouwenpopulatie schaars. Daarom is de huidige studie ontworpen om de volgende twee doelstellingen te bereiken: 1) meting van de therapeutische effecten van vitamine D3-supplement alleen en in combinatie met een ovulatie-inducerend middel (bijv. Clomifeencitraat of Letrozol) op de ovariële functionele status en de hormonale en metabolische kenmerken van PCOS-Vitamine D-deficiënte onvruchtbare Saoedische vrouwen; en 2) meting van de effectiviteit van vitamine D3-supplement versus placebo op het klinische zwangerschapspercentage, fertilisatie-implantatiepercentage, levend geboortecijfer en andere uitkomstparameters na toepassing van in-vitrofertilisatie (IVF) bij PCOS-vitamine D-deficiënte onvruchtbare patiënten.

Om de eerste doelstelling te bereiken, zijn de onderzoekers van plan ongeveer 450 in aanmerking komende patiënten te rekruteren, goed voor 10% verlies voor follow-up en beschouwen ze een significantieniveau van 0,05 en een vermogen van 80%. De in aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd in 5 groepen (1:1:1:1:1) om de volgende therapieën te krijgen: Groep 1: monotherapie met orale vitamine D3-capsules (4000 IE/dag) gedurende ongeveer 12 weken; Groep 2: monotherapie met orale clomifeencitraatpillen volgens het respectievelijke standaard Stair-Step Dosage-protocol (d.w.z. 50 mg, 100 mg en 150 mg, eenmaal daags gedurende 5 dagen, respectievelijk in de 1e, 2e en 3e cyclus); Groep 3: monotherapie met orale Letrozol-pillen volgens het respectievelijke standaard Stair-Step Dosage-protocol (d.w.z. 2,5 mg, 5 mg en 7,5 mg, eenmaal daags gedurende 5 dagen, respectievelijk in de 1e, 2e en 3e cyclus); Groep 4: duale therapie met vitamine D3 plus clomifeencitraat door hun bovengenoemde doseringsregime te gebruiken; en groep 5: duale therapie met vitamine D3 plus letrozol door hun bovengenoemde doseringsregime te gebruiken. Aan het einde van het interventieprotocol zullen verbeteringen na de behandeling in menstruele regelmaat, ovulatie-inductiesnelheid en ovariumvolumes worden beschouwd als de primaire uitkomstmaten, terwijl de baseline (zwak 0) en post-behandeling (WK12) niveaus van nuchter plasma glucosespiegels, insulineresistentie (IR)-indices en serumspiegels van 25(OH)D, calcium, geslachtshormonen, reproductieve mediatoren en adipocytokines, en lipidenprofielniveaus zullen worden gemeten in de verschillende groepen en worden gebruikt als secundaire uitkomstmaten.

Om de 2e doelstelling te bereiken, zijn de onderzoekers van plan om ongeveer 180 in aanmerking komende PCOS-vitamine D-deficiënte onvruchtbare vrouwen te rekruteren die gepland zijn voor IVF, goed voor 10% verlies voor follow-up en beschouwen 0,05 significantieniveau en 80% vermogen. De in aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd in 2 groepen (1:1) om dagelijks orale capsules van 4000 IE vitamine D3 (groep 1) of placebo (groep 2) te krijgen gedurende ongeveer 12 weken tot de dag van activering. Alle IVF-procedures worden uitgevoerd volgens de routinemethoden die worden toegepast in ART-centra. De primaire uitkomstmaten omvatten klinische post-IVF-zwangerschappen, fertilisatie-implantatie en levendgeborenen in beide groepen. Veranderingen na de behandeling in insulineresistentie-indices en serumspiegels van 25(OH)D, calcium, geslachtshormonen, reproductieve mediatoren en adipocytokines, en lipidenprofielniveaus zullen ook worden gemeten als de secundaire uitkomstmaten.

In beide protocollen is de diagnose van PCOS volgens de herziene Rotterdamse PCOS-consensuscriteria als de aanwezigheid van ten minste 2 van de volgende 3 diagnostische criteria: oligo- en(of) anovulatie gedefinieerd als een voorgeschiedenis van vertraagde menstruatiecyclus >35 dagen in lengte of ≤9 spontane bloedingen per jaar, klinisch en(of) biochemisch bewijs van hyperandrogenisme, en kenmerken van polycysteuze eierstokken gedetecteerd door echografie (≥12 follikels van 2-9 mm groot gevonden in ten minste één eierstok en/of met inhoud groter dan 10 cm3). De in aanmerking komende onvruchtbare vrouwen worden beschouwd als "behandelingsnaïeve PCOS" als ze PCOS hebben en ze geen eerdere anti-PCOS-medicatie hadden gebruikt; en ze zullen als "vitamine D-deficiënt" worden beschouwd als ze nuchter serum 25(OH)D ≤20 ng/ml hebben volgens de richtlijnen van The Endocrine Society Clinical Practice.