Suplementação de vitamina D e melhoria da terapia de SOP e resultados de fertilização in vitro em mulheres sauditas inférteis

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é ​​um dos distúrbios endocrinológicos e metabólicos mais comuns que afetam mulheres em idade reprodutiva e levam à infertilidade feminina em todo o mundo. A SOP apresenta múltiplas propriedades etiopatogênicas nas quais os fatores genéticos, nutricionais, comportamentais e ambientais estão interligados à sua complexidade e heterogeneidade. A esse respeito, o status deficiente de vitamina D (hipovitaminose D) ganhou recentemente um imenso interesse como uma das principais causas no desenvolvimento da SOP e na prevalência de suas anormalidades hormonais/metabólicas subjacentes e disfunções ovarianas. Além disso, os níveis séricos de vitamina D são considerados como preditores potenciais de resultados bem-sucedidos da tecnologia de Reprodução Assistida (ART) em mulheres inférteis com SOP ou com infertilidade inexplicada. Mais importante ainda, é hipotetizado que a suplementação de vitamina D melhora o perfil hormonal e metabólico e a atividade reprodutiva em pacientes com SOP sem tratamento prévio e mulheres com deficiência de vitamina D; e também melhorar a taxa de gravidez e a qualidade dos oócitos e embriões após a fertilização in vitro (FIV) nessas mulheres inférteis com deficiência de vitamina D na SOP. Apesar disso, as evidências sobre o valor terapêutico da suplementação de vitamina D para o tratamento da SOP e a melhoria dos resultados da fertilização in vitro na população de mulheres sauditas inférteis com deficiência de vitamina D na SOP permanecem escassas. Portanto, o presente estudo é projetado para atingir os dois objetivos a seguir: 1) medição dos efeitos terapêuticos do suplemento de vitamina D3 sozinho e em combinação com um agente indutor de ovulação (por exemplo, citrato de clomifeno ou letrozol) no estado funcional ovariano e no características hormonais e metabólicas de mulheres sauditas inférteis com deficiência de vitamina D na SOP; e 2) medição da eficácia do suplemento de vitamina D3 versus placebo na taxa de gravidez clínica, taxa de implantação de fertilização, taxa de nascidos vivos e outros parâmetros de resultado após a aplicação de fertilização in vitro (FIV) em pacientes inférteis com deficiência de vitamina D na SOP.

Para atingir o 1º objetivo, os investigadores planejam recrutar cerca de 450 pacientes elegíveis, representando 10% de perda de seguimento e considerando um nível de significância de 0,05 e um poder de 80%. Os participantes elegíveis serão randomizados em 5 grupos (1:1:1:1:1) para receber as seguintes terapias: Grupo 1: monoterapia com cápsulas orais de vitamina D3 (4000UI/dia) por cerca de 12 semanas; Grupo 2: monoterapia com comprimidos orais de citrato de clomifeno usando seu respectivo protocolo padrão de dosagem em degraus (ou seja, 50 mg, 100 mg e 150 mg, uma vez ao dia por 5 dias, no 1º, 2º e 3º ciclo, respectivamente); Grupo 3: monoterapia com comprimidos orais de letrozol usando seu respectivo protocolo padrão de dosagem em degraus (ou seja, 2,5 mg, 5 mg e 7,5 mg, uma vez ao dia por 5 dias, no 1º, 2º e 3º ciclo, respectivamente); Grupo 4: terapia dupla com vitamina D3 mais citrato de clomifeno usando o regime de dosagem acima mencionado; e Grupo 5: terapia dupla com Vitamina D3 mais Letrozol usando o regime de dosagem acima mencionado. No final do protocolo de intervenção, as melhorias pós-tratamento na regularidade menstrual, taxa de indução da ovulação e volumes ovarianos serão consideradas como as medidas de resultado primário, enquanto os níveis basais (fraco 0) e pós-tratamento (WK12) de plasma em jejum níveis de glicose, índices de resistência à insulina (IR) e níveis séricos de 25(OH)D, cálcio, hormônios sexuais, mediadores reprodutivos e adipocitocinas e níveis de perfil lipídico serão medidos nos diferentes grupos e usados ​​como medidas de resultados secundários.

Para atingir o segundo objetivo, os pesquisadores planejam recrutar cerca de 180 mulheres inférteis com deficiência de vitamina D e SOP elegíveis agendadas para fertilização in vitro, representando 10% de perda no acompanhamento e considerando nível de significância de 0,05 e poder de 80%. Os participantes elegíveis serão randomizados em 2 grupos (1:1) para receber cápsulas orais diárias de 4000UI de vitamina D3 (Grupo 1) ou placebo (Grupo 2) por cerca de 12 semanas até o dia do desencadeamento. Todos os procedimentos de fertilização in vitro serão realizados de acordo com os métodos de rotina aplicados nos centros de ART. As medidas de resultados primários incluirão gravidez clínica pós-fertilização, implantação de fertilização e taxas de nascidos vivos em ambos os grupos. Alterações pós-tratamento nos índices de resistência à insulina e níveis séricos de 25(OH)D, cálcio, hormônios sexuais, mediadores reprodutivos e adipocitocinas, e níveis de perfil lipídico também serão medidos como medidas de resultados secundários.

Em ambos os protocolos, o diagnóstico de SOP está de acordo com os critérios revisados ​​do consenso de SOP de Rotterdam como a presença de pelo menos 2 dos 3 critérios diagnósticos a seguir: oligo e (ou) anovulação definida como uma história de ciclo menstrual atrasado > 35 dias em duração ou ≤9 episódios de sangramento espontâneo por ano, evidência clínica e(ou) bioquímica de hiperandrogenismo e características de ovários policísticos detectados por ultrassom (≥12 folículos de 2-9 mm de tamanho encontrados em pelo menos um ovário e/ou com volume superior a 10 cm3). As mulheres inférteis elegíveis serão consideradas "SOP sem tratamento prévio" se tiverem SOP e não tiverem tomado nenhum medicamento anti-SOP anteriormente; e serão considerados "deficientes em vitamina D" se apresentarem 25(OH)D sérico em jejum ≤20 ng/mL, de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica da Endocrine Society.