D-vitamiinilisä ja PCOS-hoidon ja IVF-tulosten parantaminen hedelmättömillä saudiarabialaisilla

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS) on yksi yleisimmistä endokrinologisista ja aineenvaihduntahäiriöistä, jotka vaikuttavat lisääntymisiässä oleviin naisiin ja johtavat naisten hedelmättömyyteen maailmanlaajuisesti. PCOS:llä on useita etiopatogeenisiä ominaisuuksia, joissa geneettiset, ravitsemus-, käyttäytymis- ja ympäristötekijät kietoutuvat sen monimutkaisuuteen ja heterogeenisyyteen. Tässä suhteessa heikentynyt D-vitamiinin tila (hypo-vitaminoosi D) on viime aikoina saavuttanut valtavan kiinnostuksen johtavana syynä PCOS:n kehittymiseen ja sen taustalla olevien hormonaalisten/aineenvaihduntahäiriöiden ja munasarjojen toimintahäiriöiden yleisyyteen. Lisäksi seerumin D-vitamiinipitoisuuksia pidetään mahdollisina avusteisen lisääntymisteknologian (ART) tulosten ennustajana hedelmättömillä naisilla, joilla on PCOS tai selittämätön hedelmättömyys. Mikä tärkeintä, oletetaan, että D-vitamiinilisän käyttö parantaa hormonaalista ja metabolista profiilia ja lisääntymisaktiivisuutta potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa PCOS- ja D-vitamiinin puutteesta kärsivillä naisilla; ja myös parantaa raskauden määrää sekä munasolujen ja alkioiden laatua koeputkihedelmöityksen (IVF) jälkeen näillä PCOS-D-vitamiinin puutteesta kärsivillä hedelmättömillä naisilla. Siitä huolimatta todisteet D-vitamiinilisän terapeuttisesta arvosta PCOS:n hoidossa ja IVF-tulosten parantamisessa PCOS-D-vitamiinin puutteesta kärsivien hedelmättömien saudinaisten populaatiossa ovat edelleen niukat. Tämän vuoksi tämä tutkimus on suunniteltu saavuttamaan seuraavat kaksi tavoitetta: 1) D3-vitamiinilisän terapeuttisten vaikutusten mittaaminen yksinään ja yhdessä ovulaatiota indusoivan aineen (esim. klomifeenisitraatin tai letrotsolin) kanssa munasarjojen toimintatilaan ja PCOS-D-vitamiinin puutteesta kärsivien hedelmättömien saudinaisten hormonaaliset ja metaboliset ominaisuudet; ja 2) D3-vitamiinilisän tehokkuuden mittaaminen lumelääkkeeseen verrattuna kliinisen raskausasteen, hedelmöitysasteen, elävänä syntyvyyden ja muiden tulosparametrien suhteen in vitro -hedelmöityksen (IVF) jälkeen PCOS-D-vitamiinin puutteesta kärsivillä hedelmättömillä potilailla.

Ensimmäisen tavoitteen saavuttamiseksi tutkijat suunnittelevat rekrytoivansa noin 450 soveltuvaa potilasta, joiden seurannan menetys on 10 %, ja pitävät merkitsevyystasoksi 0,05 ja tehoksi 80 %. Sopivat osallistujat satunnaistetaan viiteen ryhmään (1:1:1:1:1) saadakseen seuraavat hoidot: Ryhmä 1: monoterapia oraalisilla D3-vitamiinikapseleilla (4000 IU/vrk) noin 12 viikon ajan; Ryhmä 2: monoterapia oraalisilla klomifeenisitraattipillereillä käyttämällä vastaavaa standardia Stair-Step Dosage -protokollaa (eli 50 mg, 100 mg ja 150 mg kerran päivässä 5 päivän ajan, 1., 2. ja 3. syklissä, vastaavasti); Ryhmä 3: monoterapia oraalisilla Letrotsoli-pillereillä käyttäen sen vastaavaa standardia portaita-annosprotokollaa (eli 2,5 mg, 5 mg ja 7,5 mg kerran päivässä 5 päivän ajan, 1., 2. ja 3. syklissä, vastaavasti); Ryhmä 4: kaksoisterapia D3-vitamiinin ja klomifeenisitraatin kanssa käyttämällä edellä mainittua annostusohjelmaa; ja ryhmä 5: kaksoishoito D3-vitamiinin ja letrotsolin kanssa käyttämällä edellä mainittua annostusohjelmaa. Interventioprotokollan lopussa kuukautiskierron säännöllisyyden, ovulaation induktionopeuden ja munasarjojen tilavuuden hoidon jälkeiset parannukset katsotaan ensisijaisiksi tulosmittauksiksi, kun taas paastoplasman lähtötaso (heikko 0) ja hoidon jälkeinen (WK12) glukoositasot, insuliiniresistenssiindeksit (IR) ja seerumin 25(OH)D, kalsiumin, sukupuolihormonien, lisääntymisvälittäjien ja adiposytokiinien tasot sekä lipidiprofiilitasot mitataan eri ryhmissä ja niitä käytetään toissijaisina tulosmittauksina.

Toisen tavoitteen saavuttamiseksi tutkijat aikovat värvätä noin 180 kelvollista PCOS-D-vitamiinin puutteesta kärsivää hedelmätöntä naista, joille on määrätty IVF, 10 %:n seurannan menetys ja 0,05:n merkitystaso ja 80 % teho. Sopivat osallistujat satunnaistetaan kahteen ryhmään (1:1), jotka saavat päivittäin suun kautta 4000 IU D3-vitamiinia (ryhmä 1) tai lumelääkettä (ryhmä 2) noin 12 viikon ajan laukaisupäivään asti. Kaikki IVF-toimenpiteet suoritetaan ART-keskuksissa sovellettavien rutiinimenetelmien mukaisesti. Ensisijaisia ​​tulosmittauksia ovat IVF:n jälkeinen kliininen raskaus, hedelmöitys ja elävä syntyvyys molemmissa ryhmissä. Hoidon jälkeiset muutokset insuliiniresistenssiindeksissä ja seerumin 25(OH)D-, kalsiumin, sukupuolihormonien, lisääntymisvälittäjien ja adiposytokiinien tasoissa sekä lipidiprofiilipitoisuuksissa mitataan myös toissijaisina tulosmittauksina.

Molemmissa protokollissa PCOS-diagnoosi on tarkistettujen Rotterdamin PCOS-konsensuskriteerien mukaan, koska vähintään kaksi seuraavista kolmesta diagnostisesta kriteeristä on olemassa: oligo- ja/tai anovulaatio, joka määritellään kuukautiskierron viivästymisenä > 35 päivää pituus tai ≤ 9 spontaania verenvuotojaksoa vuodessa, kliiniset ja/tai biokemialliset todisteet hyperandrogenismista ja ultraäänellä havaittuja monirakkuisten munasarjojen piirteitä (vähintään yhdestä munasarjasta löytyy ≥12 kooltaan 2-9 mm follikkelia ja/tai munasarja tilavuus yli 10 cm3). Soveltuvia hedelmättömiä naisia ​​pidetään "hoitoa saamattomina PCOSina", jos heillä on PCOS eivätkä he ole aiemmin käyttäneet PCOS-lääkitystä. ja niitä pidetään "D-vitamiinin puutteellisina", jos heidän paastoseerumin 25(OH)D on ≤ 20 ng/ml The Endocrine Society Clinical Practice Guidelines -ohjeiden mukaan.