Suplementacja witaminy D i poprawa terapii PCOS i wyników IVF u niepłodnych saudyjskich kobiet

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest jednym z najczęstszych zaburzeń endokrynologicznych i metabolicznych dotykających kobiety w wieku rozrodczym i prowadzących do niepłodności u kobiet na całym świecie. PCOS wykazuje wiele właściwości etiopatogennych, w których czynniki genetyczne, żywieniowe, behawioralne i środowiskowe przeplatają się ze swoją złożonością i heterogenicznością. W związku z tym upośledzony poziom witaminy D (hipowitaminoza D) zyskał ostatnio ogromne zainteresowanie jako główna przyczyna rozwoju PCOS i rozpowszechnienia leżących u jego podstaw nieprawidłowości hormonalnych/metabolicznych oraz nieprawidłowego funkcjonowania jajników. Ponadto poziomy witaminy D w surowicy są uważane za potencjalne predyktory pomyślnych wyników technologii wspomaganego rozrodu (ART) u niepłodnych kobiet z PCOS lub z niewyjaśnioną niepłodnością. Co najważniejsze, postawiono hipotezę, że suplementacja witaminy D poprawia profil hormonalny i metaboliczny oraz aktywność reprodukcyjną u pacjentek nieleczonych wcześniej z PCOS i kobiet z niedoborem witaminy D; a także poprawić wskaźnik ciąż oraz jakość oocytów i zarodków po zapłodnieniu in vitro (IVF) u tych niepłodnych kobiet z PCOS i niedoborem witaminy D. Mimo to dowody na wartość terapeutyczną suplementacji witaminy D w leczeniu PCOS i poprawie wyników IVF w populacji niepłodnych saudyjskich kobiet z niedoborem PCOS i niedoborem witaminy D pozostają rzadkie. Dlatego niniejsze badanie ma na celu osiągnięcie następujących dwóch celów: 1) pomiar efektów terapeutycznych samej suplementacji witaminy D3 oraz w połączeniu ze środkiem indukującym owulację (np. cytrynian klomifenu lub letrozol) na stan czynnościowy jajników i hormonalne i metaboliczne cechy niepłodnych saudyjskich kobiet z niedoborem PCOS-witaminy D; oraz 2) pomiar skuteczności suplementu witaminy D3 w porównaniu z placebo na kliniczny wskaźnik ciąż, wskaźnik implantacji zapłodnienia, wskaźnik żywych urodzeń i inne parametry wyniku po zastosowaniu zapłodnienia in vitro (IVF) u niepłodnych pacjentek z niedoborem PCOS i witaminy D.

Aby osiągnąć pierwszy cel, badacze planują rekrutację około 450 kwalifikujących się pacjentów, co odpowiada 10% utracie czasu obserwacji i przyjmują poziom istotności 0,05 i moc 80%. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do 5 grup (1:1:1:1:1), które otrzymają następujące terapie: Grupa 1: monoterapia doustnymi kapsułkami witaminy D3 (4000 IU/dzień) przez około 12 tygodni; Grupa 2: monoterapia doustnymi tabletkami cytrynianu klomifenu z zastosowaniem odpowiedniego standardowego protokołu stopniowego dawkowania (tj. 50 mg, 100 mg i 150 mg raz dziennie przez 5 dni, odpowiednio w 1., 2. i 3. cyklu); Grupa 3: monoterapia doustnymi tabletkami letrozolu z zastosowaniem odpowiedniego standardowego protokołu stopniowego dawkowania (tj. 2,5 mg, 5 mg i 7,5 mg raz dziennie przez 5 dni, odpowiednio w 1., 2. i 3. cyklu); Grupa 4: podwójna terapia witaminą D3 i cytrynianem klomifenu przy użyciu wyżej wymienionego schematu dawkowania; i Grupa 5: terapia podwójna z witaminą D3 plus letrozolem przy użyciu wyżej wymienionego schematu dawkowania. Pod koniec protokołu interwencji poprawa regularności miesiączkowania, wskaźnika indukcji owulacji i objętości jajników po leczeniu zostanie uznana za główne wskaźniki wyniku, podczas gdy wyjściowe (słabe 0) i po leczeniu (WK12) poziomy osocza na czczo poziomy glukozy, wskaźniki insulinooporności (IR) i poziomy 25(OH)D w surowicy, wapnia, hormonów płciowych, mediatorów rozrodczych i adipocytokin oraz poziomy profilu lipidowego zostaną zmierzone w różnych grupach i wykorzystane jako miary wyników drugorzędowych.

Aby osiągnąć drugi cel, badacze planują zrekrutować około 180 kwalifikujących się niepłodnych kobiet z niedoborem PCOS i witaminą D, które mają zostać poddane IVF, co odpowiada 10% utracie czasu obserwacji i uwzględnieniu poziomu istotności 0,05 i mocy 80%. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo podzieleni na 2 grupy (1:1), które będą otrzymywać codziennie kapsułki doustne zawierające 4000 IU witaminy D3 (Grupa 1) lub placebo (Grupa 2) przez około 12 tygodni, aż do dnia wyzwolenia. Wszystkie procedury IVF będą przeprowadzane zgodnie z rutynowymi metodami stosowanymi w ośrodkach ART. Podstawowe pomiary wyniku będą obejmowały ciążę kliniczną po zapłodnieniu in vitro, implantację zapłodnienia i odsetek żywych urodzeń w obu grupach. Zmiany po leczeniu we wskaźnikach insulinooporności i poziomach 25(OH)D w surowicy, wapnia, hormonów płciowych, mediatorów rozrodczych i adipocytokin oraz poziomy profilu lipidowego będą również mierzone jako drugorzędne miary wyników.

W obu protokołach rozpoznanie PCOS jest zgodne ze zrewidowanymi kryteriami konsensusu Rotterdam PCOS jako obecność co najmniej 2 z następujących 3 kryteriów diagnostycznych: oligo- i (lub) brak owulacji zdefiniowany jako historia opóźnionego cyklu miesiączkowego > 35 dni w długość lub ≤9 samoistnych epizodów krwawień rocznie, kliniczne i (lub) biochemiczne cechy hiperandrogenizmu oraz cechy policystycznych jajników wykryte w badaniu ultrasonograficznym (≥12 pęcherzyków o wielkości 2–9 mm w co najmniej jednym jajniku i/lub objętość ponad 10 cm3). Kwalifikujące się niepłodne kobiety zostaną uznane za „nieleczone wcześniej PCOS”, jeśli mają PCOS i nie przyjmowały wcześniej żadnych leków przeciw PCOS; i zostaną uznane za „z niedoborem witaminy D”, jeśli stężenie 25(OH)D w surowicy na czczo wynosi ≤20 ng/ml zgodnie z wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej Towarzystwa Endokrynologicznego.