Supplemento di vitamina D e miglioramento della terapia PCOS e risultati della fecondazione in vitro nelle donne saudite infertili

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è uno dei disturbi endocrinologici e metabolici più comuni che colpiscono le donne in età riproduttiva e che porta all'infertilità femminile in tutto il mondo. La PCOS presenta molteplici proprietà ezio-patogene in cui i fattori genetici, nutrizionali, comportamentali e ambientali si intrecciano alla sua complessità ed eterogeneità. A questo proposito, lo stato alterato della vitamina D (ipo-vitaminosi D) ha recentemente guadagnato un immenso interesse come causa principale nello sviluppo della PCOS e nella prevalenza delle sue anomalie ormonali/metaboliche sottostanti e delle disfunzioni ovariche. Inoltre, i livelli sierici di vitamina D sono considerati potenziali predittori di esiti positivi della tecnologia di riproduzione assistita (ART) nelle donne infertili con PCOS o con infertilità inspiegabile. Soprattutto, si ipotizza che l'integrazione di vitamina D migliori il profilo ormonale e metabolico e l'attività riproduttiva nelle pazienti naïve con PCOS e pazienti con carenza di vitamina D; e anche migliorare il tasso di gravidanza e la qualità degli ovociti e degli embrioni dopo la fecondazione in vitro (IVF) in queste donne infertili carenti di PCOS-vitamina D. Nonostante ciò, le prove riguardanti il ​​valore terapeutico dell'integrazione di vitamina D per il trattamento della sindrome dell'ovaio policistico e il miglioramento degli esiti della fecondazione in vitro nella popolazione femminile saudita infertile con carenza di vitamina D nella sindrome dell'ovaio policistico rimangono scarse. Pertanto, il presente studio è progettato per raggiungere i seguenti due obiettivi: 1) misurazione degli effetti terapeutici dell'integrazione di vitamina D3 da sola e in combinazione con un agente che induce l'ovulazione (ad esempio, clomifene citrato o letrozolo) sullo stato funzionale ovarico e caratteristiche ormonali e metaboliche delle donne saudite infertili carenti di PCOS-vitamina D; e 2) misurazione dell'efficacia del supplemento di vitamina D3 rispetto al placebo sul tasso di gravidanza clinica, tasso di impianto di fecondazione, tasso di nati vivi e altri parametri di esito dopo l'applicazione della fecondazione in vitro (IVF) in pazienti infertili carenti di vitamina D PCOS.

Per raggiungere il primo obiettivo, i ricercatori prevedono di reclutare circa 450 pazienti idonei che rappresentano il 10% di perdita al follow-up e considerano un livello di significatività di 0,05 e una potenza dell'80%. I partecipanti idonei saranno randomizzati in 5 gruppi (1:1:1:1:1) per ricevere le seguenti terapie: Gruppo 1: monoterapia con capsule di vitamina D3 orale (4000 UI/giorno) per circa 12 settimane; Gruppo 2: monoterapia con pillole orali di citrato di clomifene utilizzando il rispettivo protocollo standard di dosaggio Stair-Step (ovvero 50 mg, 100 mg e 150 mg, una volta al giorno per 5 giorni, rispettivamente nel 1°, 2° e 3° ciclo); Gruppo 3: monoterapia con pillole orali di letrozolo utilizzando il rispettivo protocollo standard di dosaggio step-step (ovvero 2,5 mg, 5 mg e 7,5 mg, una volta al giorno per 5 giorni, rispettivamente nel 1°, 2° e 3° ciclo); Gruppo 4: doppia terapia con Vitamina D3 più Clomifene citrato utilizzando il loro regime posologico sopra indicato; e Gruppo 5: doppia terapia con Vitamina D3 più Letrozolo utilizzando il loro regime posologico sopra menzionato. Alla fine del protocollo di intervento, i miglioramenti post-trattamento nella regolarità mestruale, nel tasso di induzione dell'ovulazione e nei volumi ovarici saranno considerati come misure di esito primarie, mentre i livelli basali (debole 0) e post-trattamento (WK12) del plasma a digiuno livelli di glucosio, indici di resistenza all'insulina (IR) e livelli sierici di 25 (OH) D, calcio, ormoni sessuali, mediatori riproduttivi e adipocitochine e livelli del profilo lipidico saranno misurati nei diversi gruppi e utilizzati come misure di outcome secondari.

Per raggiungere il secondo obiettivo, i ricercatori hanno in programma di reclutare circa 180 donne infertili carenti di vitamina D PCOS idonee programmate per la fecondazione in vitro, che rappresentano una perdita del 10% al follow-up e considerano un livello di significatività di 0,05 e una potenza dell'80%. I partecipanti idonei saranno randomizzati in 2 gruppi (1:1) per ricevere capsule orali giornaliere di 4000 UI di vitamina D3 (Gruppo 1) o placebo (Gruppo 2) per circa 12 settimane fino al giorno dell'attivazione. Tutte le procedure di fecondazione in vitro saranno eseguite secondo i metodi di routine applicati nei centri ART. Le misure di esito primario includeranno la gravidanza clinica post-IVF, l'impianto di fecondazione e i tassi di natalità in entrambi i gruppi. Verranno misurati anche i cambiamenti post-trattamento negli indici di resistenza all'insulina e nei livelli sierici di 25 (OH) D, calcio, ormoni sessuali, mediatori riproduttivi e adipocitochine e livelli del profilo lipidico come misure di outcome secondari.

In entrambi i protocolli, la diagnosi di PCOS è secondo i criteri di consenso rivisti di Rotterdam PCOS come presenza di almeno 2 dei seguenti 3 criteri diagnostici: oligo- e (o) anovulazione definita come una storia di ciclo mestruale ritardato >35 giorni in lunghezza o ≤9 episodi di sanguinamento spontaneo all'anno, evidenza clinica e/o biochimica di iperandrogenismo e caratteristiche delle ovaie policistiche rilevate mediante ecografia (≥12 follicoli di dimensioni 2-9 mm riscontrati in almeno un ovaio e/o con ovaie volume superiore a 10 cm3). Le donne infertili idonee saranno considerate "PCOS naïve al trattamento" se hanno la PCOS e non avevano assunto alcun farmaco anti-PCOS in precedenza; e saranno considerati "carenti di vitamina D" se hanno un siero a digiuno di 25(OH)D ≤20 ng/mL secondo le linee guida per la pratica clinica della Endocrine Society.