Doplnění vitaminu D a zlepšení léčby PCOS a výsledků IVF u neplodných saúdských žen

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je jednou z nejčastějších endokrinologických a metabolických poruch, které postihují ženy v reprodukčním věku a vedou k ženské neplodnosti na celém světě. PCOS vykazuje četné etio-patogenní vlastnosti, ve kterých jsou genetické, nutriční, behaviorální a environmentální faktory propojeny s jeho komplexností a heterogenitou. V tomto ohledu si zhoršený stav vitaminu D (hypovitaminóza D) v poslední době získal nesmírný zájem jako hlavní příčina rozvoje PCOS a prevalence jeho základních hormonálních/metabolických abnormalit a ovariálních poruch. Kromě toho jsou hladiny vitaminu D v séru považovány za potenciální prediktory úspěšných výsledků technologie asistované reprodukce (ART) u neplodných žen s PCOS nebo s nevysvětlitelnou neplodností. Nejdůležitější je, že se předpokládá, že suplementace vitaminem D zlepšuje hormonální a metabolický profil a reprodukční aktivitu u pacientů s naivním PCOS a pacientkami s deficitem vitaminu D; a také zlepšit míru otěhotnění a kvalitu oocytů a embryí po in vitro fertilizaci (IVF) u těchto neplodných žen s deficitem PCOS-vitaminu D. Navzdory tomu důkazy týkající se terapeutické hodnoty suplementace vitaminem D pro léčbu PCOS a zlepšení výsledků IVF v populaci neplodných saúdských žen s deficitem PCOS-vitamínu D zůstávají vzácné. Proto je tato studie navržena tak, aby dosáhla následujících dvou cílů: 1) měření terapeutických účinků doplňku vitamínu D3 samotného a v kombinaci s činidlem indukujícím ovulaci (např. klomifen citrát nebo letrozol) na funkční stav vaječníků a hormonální a metabolické vlastnosti neplodných saúdských žen s deficitem PCOS-vitaminu D; a 2) měření účinnosti doplňku vitaminu D3 oproti placebu na klinickou míru těhotenství, míru implantace oplodnění, míru porodnosti a další výsledné parametry po aplikaci in-vitro fertilizace (IVF) u neplodných pacientek s deficitem PCOS-vitaminu D.

K dosažení 1. cíle plánují vyšetřovatelé naverbovat asi 450 způsobilých pacientů, kteří představují 10% ztrátu při sledování a zohledňují hladinu významnosti 0,05 a mocninu 80 %. Způsobilí účastníci budou náhodně rozděleni do 5 skupin (1:1:1:1:1), aby dostali následující terapie: Skupina 1: monoterapie perorálními kapslemi vitaminu D3 (4000 IU/den) po dobu přibližně 12 týdnů; Skupina 2: monoterapie perorálními pilulkami Clomiphene citrát s použitím příslušného standardního protokolu Stair-Step Dosage (tj. 50 mg, 100 mg a 150 mg, jednou denně po dobu 5 dnů, v 1., 2. a 3. cyklu, v daném pořadí); Skupina 3: monoterapie perorálními tabletami letrozolu s použitím příslušného standardního protokolu pro postupné dávkování (tj. 2,5 mg, 5 mg a 7,5 mg jednou denně po dobu 5 dnů, v 1., 2. a 3. cyklu, v tomto pořadí); Skupina 4: duální terapie s vitaminem D3 plus klomifen citrátem za použití jejich výše uvedeného dávkovacího režimu; a Skupina 5: duální terapie s vitamínem D3 plus letrozolem za použití jejich výše uvedeného dávkovacího režimu. Na konci intervenčního protokolu budou za primární výsledná měřítka považována zlepšení pravidelnosti menstruace, rychlosti indukce ovulace a objemů vaječníků po léčbě, zatímco výchozí (slabá 0) a po léčbě (WK12) hladina plazmy nalačno hladiny glukózy, indexy inzulinové rezistence (IR) a sérové ​​hladiny 25(OH)D, vápníku, pohlavních hormonů, reprodukčních mediátorů a adipocytokinů a hladiny lipidového profilu budou měřeny v různých skupinách a použity jako sekundární měření výsledků.

K dosažení 2. cíle plánují vyšetřovatelé získat asi 180 vhodných neplodných žen s deficitem PCOS-vitaminu D naplánovaných na IVF, což představuje 10% ztrátu při sledování a zohledňují hladinu významnosti 0,05 a 80% sílu. Způsobilí účastníci budou náhodně rozděleni do 2 skupin (1:1), aby dostávali denně perorální kapsle 4000 IU vitaminu D3 (skupina 1) nebo placebo (skupina 2) po dobu přibližně 12 týdnů až do dne spuštění. Všechny IVF procedury budou prováděny podle rutinních metod používaných v ART centrech. Primární výsledná opatření budou zahrnovat klinické těhotenství po IVF, implantaci oplodnění a míru porodnosti v obou skupinách. Změny v indexech inzulinové rezistence a sérové ​​hladiny 25(OH)D, vápníku, pohlavních hormonů, reprodukčních mediátorů a adipocytokinů po léčbě a hladiny lipidového profilu budou také měřeny jako sekundární ukazatele výsledků.

V obou protokolech je diagnóza PCOS podle revidovaných Rotterdamských konsenzuálních kritérií PCOS jako přítomnost alespoň 2 z následujících 3 diagnostických kritérií: oligo- a (nebo) anovulace definovaná jako anamnéza opožděného menstruačního cyklu > 35 dní v délka nebo ≤ 9 epizod spontánního krvácení za rok, klinický a (nebo) biochemický důkaz hyperandrogenismu a rysy polycystických vaječníků detekované ultrazvukem (≥ 12 folikulů o velikosti 2-9 mm nalezených alespoň v jednom vaječníku a/nebo s vaječníkem objem větší než 10 cm3). Vhodné neplodné ženy budou považovány za „léčebně naivní PCOS“, pokud mají PCOS a neužívaly žádné předchozí léky proti PCOS; a budou považováni za „nedostatečné“ vitaminu D, pokud mají sérum nalačno 25(OH)D ≤20 ng/ml podle doporučení The Endocrine Society Clinical Practice Guidelines.