Een dosisescalatieonderzoek ter evaluatie van de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van meerdere subcutane doses TransCon CNP eenmaal per week toegediend bij kinderen met achondroplasie

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van achondroplasie bevestigd door genetische tests
2. Leeftijdscriteria: tussen 2 en 10 jaar oud (inclusief) bij screeningbezoek
3. Tanner stadium 1 borstontwikkeling voor vrouwen of testisvolume < 4 ml voor mannen bij screening
4. Kan zonder hulp staan
5. Ouder/wettelijke voogd bereid en in staat om subcutane injecties met onderzoeksmedicatie toe te dienen
6. Schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming van de ouder(s) of wettelijke voogd(en) van de deelnemer en schriftelijke instemming van de deelnemer zoals vereist door de institutionele beoordelingsraad/ethische commissie voor menselijk onderzoek/onafhankelijke ethische commissie (IRB/HREC/IEC)

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch significante bevindingen bij screening die:

   • Naar verwachting een chirurgische ingreep nodig is tijdens deelname aan het onderzoek of
   • Zijn van musculoskeletale aard, zoals Salter-Harris-fracturen of ernstige heuppijn of
   • Anders worden door de onderzoeker of medisch waarnemer beschouwd als een deelnemer die ongeschikt is om geneesmiddelen voor onderzoek te ontvangen of procedures in verband met het onderzoek te ondergaan
2. In de 6 maanden voorafgaand aan de screening een dosis voorgeschreven medicijnen hebben gekregen die bedoeld zijn om de gestalte of lichaamsproportionaliteit te beïnvloeden (inclusief menselijk groeihormoon) (exclusief voedingssupplementen)
3. Een geneesmiddel of apparaat voor onderzoek hebben gekregen dat bedoeld is om op enig moment de gestalte of lichaamsproportionaliteit te beïnvloeden
4. Geschiedenis of aanwezigheid van letsel of ziekte van de groeischijf(len), anders dan ACH, die het groeipotentieel van lange botten beïnvloedt

5. Geschiedenis van elke botgerelateerde operatie die het groeipotentieel van lange botten beïnvloedt, zoals orthopedische reconstructieve chirurgie, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Foramen magnum decompressie en laminectomie met volledig herstel zijn toegestaan ​​met minimaal 6 maanden botgenezing
   • Osteotomie om buiging te corrigeren is toegestaan ​​met 12 maanden botgenezing
   • Verlenging van ledematen met volledig herstel is toegestaan ​​met een minimum van 12 maanden botgenezing
   • Geschiedenis van epifysiodese met 8 platen is toegestaan, maar de platen moeten voorafgaand aan de screening zijn verwijderd met een genezing van minimaal 4 weken
6. Een andere groeistoornis hebben dan ACH die resulteert in een kleine gestalte of abnormale groei, zoals ernstige achondroplasie met ontwikkelingsachterstand en acanthosis nigricans (SADDAN), hypochondroplasie, groeihormoondeficiëntie, het syndroom van Turner of pseudo-achondroplasie

7. Een medische aandoening hebben die kan leiden tot een kleine gestalte of abnormale groei, zoals inflammatoire darmaandoeningen, coeliakie, vitamine D-tekort, onbehandelde hypothyreoïdie of slecht gecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c ≥8,0%) of andere diabetische complicaties. Let op de volgende toeslagen:

   • Vitamine D-tekort of -insufficiëntie behandeld met suppletie is toegestaan. Vitamine D-tekort wordt gedefinieerd als 25(OH)D-niveau <20ng/mL (<49,9 nmol/L), insufficiëntie wordt gedefinieerd als 25(OH)D-niveau <20-30ng/mL (49,92 - 74,86 nmol/L). Deelnemers met vitamine D-deficiëntie of -insufficiëntie moeten een vitamine D-regime volgen voordat ze zich inschrijven
   • Deelnemers met hypothyreoïdie moeten klinisch euthyroïde zijn gedurende 3 maanden voorafgaand aan inschrijving en, naar de mening van de onderzoeker, elke inhaalgroei hebben bereikt die wordt verwacht van thyroxinevervanging
   • Deelnemers met diabetes mellitus moeten gedurende 3 maanden voorafgaand aan inschrijving een stabiel medicatieregime hebben gevolgd (dosisaanpassingen zijn toegestaan, maar toevoeging of stopzetting van medicatie in deze periode is niet toegestaan). Naast HbA1c <8,0% moet elke deelnemer met diabetes volgens de mening van de onderzoeker en de medische monitor een adequate glykemische controle hebben om als een goede kandidaat voor de studie te worden beschouwd
8. Geschiedenis of aanwezigheid van een kwaadaardige ziekte, anders dan basaalcelepitheeloom/-carcinoom of volledig verwijderde plaveiselhuidkanker zonder recidief gedurende 12 maanden volgens medische dossiers

9. Geschiedenis of aanwezigheid van het volgende:

   • Chronische bloedarmoede (bloedarmoede door ijzertekort die naar de mening van de onderzoeker is opgelost of adequaat is behandeld, is toegestaan)
   • Aanzienlijke cardiovasculaire aandoeningen naar het oordeel van de onderzoeker, zoals aangeboren hartaandoeningen (ongecompliceerde patente ductus arteriosus en atrium- of ventrikelseptumdefect met herstel zijn toegestaan), aorta-insufficiëntie, klinisch significante aritmieën, congestief hartfalen met NYHA klasse II en hoger of andere aandoeningen die de regulatie van bloeddruk of hartslag belemmeren
   • Aandoening die de hemodynamische stabiliteit beïnvloedt (zoals autonome disfunctie, orthostatische intolerantie)
   • Chronische nierinsufficiëntie
   • Chronische of terugkerende ziekte die de hydratatie of volumestatus kan beïnvloeden. Dit kunnen aandoeningen zijn die verband houden met verminderde voedingsinname of toegenomen volumeverlies
   • Botbreuk binnen 6 maanden voorafgaand aan screening (binnen 2 maanden voor vingerbreuk)
   • Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of medisch waarnemer, het onwaarschijnlijk maakt dat de deelnemer het onderzoek volledig zal voltooien, de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verwarren of een onnodig risico kan vormen bij het ontvangen van het onderzoeksproduct

10. Significante afwijkingen op het elektrocardiogram, waaronder bewijs van een eerder myocardinfarct, linkerventrikelhypertrofie, vlakke T-golven (met name in de inferieure afleidingen) of meer dan kleine niet-specifieke ST-T-golfveranderingen of:

    • QRS >90 milliseconden (msec)
    • QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) >440 msec
    • PR-interval >170 msec
    • Compleet rechter of linker bundeltakblok
11. Vereist, of zal naar verwachting, chronische (> 4 weken) of herhaalde behandeling (meer dan twee keer per jaar) met orale corticosteroïden vereisen tijdens deelname aan het onderzoek (lage en middelmatige dosis inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan ​​met goedkeuring van Medical Monitor. Hoge dosis inhalatiecorticosteroïden zijn niet toegestaan)
12. Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval verlengen (https://crediblemeds.org/. Opmerking: alleen medicijnen op de lijst met bekende risico's zijn uitgesloten, niet die op de lijst met mogelijke of voorwaardelijke risico's). Voorafgaand gebruik van dergelijke medicijnen is toegestaan ​​als de deelnemer een voldoende wash-outperiode heeft (minimaal 7 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst was) en een normaal QT/QTc-interval op ECG.
13. Doorlopende behandeling met medicijnen die de bloeddruk of hartslag beïnvloeden
14. Bekende overgevoeligheid voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel (trehalose, tris(hydroxymethyl)aminomethaan, succinaat en PEG)
15. Elke andere reden die naar de mening van de onderzoeker of medische toezichthouder het kind ervan weerhoudt om aan de onderzoeksvereisten te voldoen, succesvolle afronding van de studie verhindert of succesvolle interpretatie van onderzoeksgegevens verhindert • Dit kan gezinssituaties, comorbide aandoeningen of medicijnen zijn die van invloed kunnen zijn op de veiligheid of als verwarrend kunnen worden beschouwd