Uno studio di aumento della dose che valuta la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di dosi sottocutanee multiple di TransCon CNP somministrate una volta alla settimana nei bambini con acondroplasia

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di acondroplasia confermata da test genetici
2. Criteri di età: età compresa tra 2 e 10 anni (inclusi) alla visita di screening
3. Sviluppo del seno allo stadio 1 di Tanner per le femmine o volume testicolare <4 ml per i maschi allo screening
4. In grado di stare in piedi senza assistenza
5. Genitore/tutore legale disponibile e in grado di somministrare iniezioni sottocutanee del farmaco in studio
6. Consenso informato scritto e firmato del/i genitore/i o tutore/i legale/i del partecipante e assenso scritto del partecipante come richiesto dal comitato di revisione istituzionale/comitato etico per la ricerca umana/comitato etico indipendente (IRB/HREC/IEC)

Criteri di esclusione:

1. Risultati clinicamente significativi allo screening che:

   • Si prevede che richiedano un intervento chirurgico durante la partecipazione allo studio o
   • Sono di natura muscoloscheletrica, come fratture di Salter-Harris o forti dolori all'anca o
   • Altrimenti sono considerati dallo sperimentatore o dal monitor medico per rendere un partecipante non idoneo a ricevere medicinali sperimentali o a sottoporsi a procedure relative allo studio
2. Avere ricevuto qualsiasi dose di farmaci prescritti per influenzare la statura o la proporzionalità corporea (incluso l'ormone della crescita umano) nei 6 mesi precedenti lo screening (esclusi i supplementi nutrizionali)
3. Aver ricevuto medicinali o dispositivi sperimentali destinati a influenzare la statura o la proporzionalità corporea in qualsiasi momento
4. Anamnesi o presenza di lesione o malattia della/e cartilagine di accrescimento, diversa dall'ACH, che influisca sul potenziale di crescita delle ossa lunghe

5. Storia di qualsiasi intervento chirurgico correlato all'osso che influisca sul potenziale di crescita delle ossa lunghe, come la chirurgia ricostruttiva ortopedica, inclusi ma non limitati a:

   • La decompressione del forame magno e la laminectomia con recupero completo sono consentite con un minimo di 6 mesi di guarigione ossea
   • L'osteotomia per correggere l'incurvamento è consentita con 12 mesi di guarigione ossea
   • L'allungamento dell'arto con recupero completo è consentito con un minimo di 12 mesi di guarigione ossea
   • È consentita una storia di epifisiodesi a 8 placche, ma le placche devono essere state rimosse prima dello screening con un minimo di 4 settimane di guarigione
6. Avere un disturbo della crescita diverso da ACH che si traduce in bassa statura o crescita anormale come grave acondroplasia con ritardo dello sviluppo e acanthosis nigricans (SADDAN), ipocondroplasia, deficit dell'ormone della crescita, sindrome di Turner o pseudoacondroplasia

7. Avere una condizione medica che potrebbe causare bassa statura o crescita anormale come malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, carenza di vitamina D, ipotiroidismo non trattato o diabete mellito scarsamente controllato (HbA1c ≥8,0%) o altre complicanze diabetiche. Si prega di notare le seguenti indennità:

   • È consentita la carenza o l'insufficienza di vitamina D trattata con integrazione. La carenza di vitamina D è definita come livello di 25(OH)D <20ng/mL (<49,9 nmol/L), l'insufficienza è definita come livello di 25(OH)D <20-30ng/mL (49,92 - 74,86 nmol/L). I partecipanti con carenza o insufficienza di vitamina D devono essere in regime di vitamina D prima dell'iscrizione
   • I partecipanti con ipotiroidismo devono essere clinicamente eutiroidei per 3 mesi prima dell'arruolamento e, secondo l'opinione dello sperimentatore, hanno raggiunto qualsiasi crescita di recupero prevista dalla sostituzione della tiroxina
   • I partecipanti con diabete mellito devono aver seguito un regime terapeutico stabile per 3 mesi prima dell'arruolamento (sono consentiti aggiustamenti della dose ma l'aggiunta o l'interruzione di farmaci in questo periodo di tempo non è consentita). Oltre a HbA1c <8,0%, qualsiasi partecipante con diabete deve avere un adeguato controllo glicemico secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico per essere considerato un buon candidato per lo studio
8. Anamnesi o presenza di malattia maligna, diversa dall'epitelioma/carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo squamoso completamente asportato senza recidiva per 12 mesi secondo le cartelle cliniche

9. Storia o presenza di quanto segue:

   • Anemia cronica (è consentita l'anemia sideropenica risolta o adeguatamente trattata secondo l'opinione dello sperimentatore)
   • Malattie cardiovascolari significative secondo il giudizio dello sperimentatore, come cardiopatie congenite (sono consentiti dotto arterioso pervio non complicato e difetto del setto atriale o ventricolare con riparazione), insufficienza aortica, aritmie clinicamente significative, insufficienza cardiaca congestizia con classe NYHA II e superiore o altro condizioni che compromettono la regolazione della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca
   • Condizione che influisce sulla stabilità emodinamica (come disfunzione autonomica, intolleranza ortostatica)
   • Insufficienza renale cronica
   • Malattia cronica o ricorrente che può influenzare l'idratazione o lo stato del volume. Ciò può includere condizioni associate a ridotto apporto nutrizionale o aumento della perdita di volume
   • Frattura ossea entro 6 mesi prima dello screening (entro 2 mesi per frattura delle dita)
   • Qualsiasi malattia o condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, possa impedire al partecipante di completare completamente lo studio, può confondere l'interpretazione dei risultati dello studio o può presentare un rischio eccessivo derivante dalla ricezione del prodotto sperimentale

10. Anomalie significative dell'elettrocardiogramma, inclusa evidenza di un precedente infarto miocardico, ipertrofia ventricolare sinistra, onde T piatte (in particolare nelle derivazioni inferiori) o più di alterazioni minori aspecifiche dell'onda ST-T o:

    • QRS >90 millisecondi (msec)
    • Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >440 msec
    • Intervallo PR >170 ms
    • Blocco di branca destro o sinistro completo
11. Richiede, o si prevede di richiedere, un trattamento cronico (> 4 settimane) o ripetuto (più di due volte all'anno) con corticosteroidi orali durante la partecipazione allo studio (i corticosteroidi per via inalatoria a basso e medio dosaggio sono consentiti con l'approvazione del Medical Monitor. Non sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi)
12. Uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT/QTc (https://crediblemeds.org/. Nota: sono esclusi solo i farmaci nell'elenco dei rischi noti, non quelli negli elenchi dei rischi possibili o condizionati). L'uso precedente di tali farmaci è consentito se il partecipante ha un periodo di wash-out sufficiente (minimo 7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale fosse più lungo) e un normale intervallo QT/QTc sull'ECG.
13. Trattamento in corso con qualsiasi farmaco che influisce sulla pressione sanguigna o sulla frequenza cardiaca
14. Ipersensibilità nota ai componenti del medicinale sperimentale (trealosio, tris(idrossimetil)amminometano, succinato e PEG)
15. Qualsiasi altra ragione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico, impedirebbe al bambino di soddisfare i requisiti dello studio, impedirebbe il completamento con successo dello studio o impedirebbe l'interpretazione corretta dei dati dello studio • Ciò potrebbe includere situazioni familiari, condizioni di comorbidità o farmaci che potrebbero avere un impatto sulla sicurezza o essere considerati fonte di confusione