Um teste de escalonamento de dose avaliando segurança, eficácia e farmacocinética de múltiplas doses subcutâneas de TransCon CNP administradas uma vez por semana em crianças com acondroplasia

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de acondroplasia confirmado por teste genético
2. Critério de idade: entre 2 e 10 anos (inclusive) na visita de triagem
3. Desenvolvimento mamário estágio 1 de Tanner para mulheres ou volume testicular < 4ml para homens na triagem
4. Capaz de ficar de pé sem ajuda
5. Pai/responsável legal disposto e capaz de administrar injeções subcutâneas da medicação do estudo
6. Consentimento informado por escrito e assinado do(s) pai(s) ou tutor(es) legal(is) do participante e consentimento por escrito do participante, conforme exigido pelo conselho de revisão institucional/comitê de ética em pesquisa humana/comitê de ética independente (IRB/HREC/IEC)

Critério de exclusão:

1. Achados clinicamente significativos na triagem que:

   • Espera-se que necessitem de intervenção cirúrgica durante a participação no estudo ou
   • São de natureza musculoesquelética, como fraturas de Salter-Harris ou dor intensa no quadril ou
   • Caso contrário, são considerados pelo investigador ou pelo monitor médico como tornando um participante inapto para receber medicamentos experimentais ou passar por procedimentos relacionados ao estudo
2. Recebeu qualquer dose de medicamentos prescritos destinados a afetar a estatura ou a proporcionalidade corporal (incluindo hormônio de crescimento humano) nos 6 meses anteriores à triagem (excluindo suplementos nutricionais)
3. Recebeu qualquer medicamento experimental ou dispositivo destinado a afetar a estatura ou a proporcionalidade corporal a qualquer momento
4. História ou presença de lesão ou doença da(s) placa(s) de crescimento, exceto ACH, que afeta o potencial de crescimento dos ossos longos

5. Histórico de qualquer cirurgia relacionada aos ossos que afete o potencial de crescimento dos ossos longos, como cirurgia reconstrutiva ortopédica, incluindo, entre outros:

   • A descompressão do forame magno e a laminectomia com recuperação total são permitidas com um mínimo de 6 meses de consolidação óssea
   • A osteotomia para corrigir o arqueamento é permitida com 12 meses de consolidação óssea
   • O alongamento de membros com recuperação total é permitido com um mínimo de 12 meses de consolidação óssea
   • A história de epifisiodese de 8 placas é permitida, mas as placas devem ter sido removidas antes da triagem com um mínimo de 4 semanas de cicatrização
6. Tem um distúrbio de crescimento diferente da ACH que resulta em baixa estatura ou crescimento anormal, como acondroplasia grave com atraso no desenvolvimento e acantose nigricans (SADDAN), hipocondroplasia, deficiência de hormônio do crescimento, síndrome de Turner ou pseudoacondroplasia

7. Tem uma condição médica que pode resultar em baixa estatura ou crescimento anormal, como doença inflamatória intestinal, doença celíaca, deficiência de vitamina D, hipotireoidismo não tratado ou diabetes mellitus mal controlado (HbA1c ≥8,0%) ou outras complicações diabéticas. Observe os seguintes subsídios:

   • Deficiência ou insuficiência de vitamina D tratada com suplementação é permitida. A deficiência de vitamina D é definida como nível de 25(OH)D <20ng/mL (<49,9 nmol/L), a insuficiência é definida como nível de 25(OH)D <20-30ng/mL (49,92 - 74,86 nmol/L). Participantes com deficiência ou insuficiência de vitamina D devem estar em regime de vitamina D antes da inscrição
   • Os participantes com hipotireoidismo devem estar clinicamente eutireoidianos por 3 meses antes da inscrição e, na opinião do investigador, ter alcançado qualquer crescimento esperado da reposição de tiroxina
   • Os participantes com diabetes mellitus devem estar em um regime de medicação estável por 3 meses antes da inscrição (ajustes de dose são permitidos, mas a adição ou descontinuação de medicamentos neste período de tempo não é permitida). Além de HbA1c <8,0%, qualquer participante com diabetes deve ter controle glicêmico adequado na opinião do investigador e do monitor médico para ser considerado um bom candidato para o estudo
8. História ou presença de doença maligna, exceto epitelioma/carcinoma basocelular ou câncer de pele escamosa completamente ressecado sem recorrência por 12 meses por registros médicos

9. História ou presença do seguinte:

   • Anemia crônica (anemia por deficiência de ferro que é resolvida ou tratada adequadamente na opinião do investigador é permitida)
   • Doença cardiovascular significativa de acordo com o julgamento do investigador, como doença cardíaca congênita (persistência do canal arterial não complicada e defeito do septo atrial ou ventricular com reparo são permitidos), insuficiência aórtica, arritmias clinicamente significativas, insuficiência cardíaca congestiva com NYHA classe II e acima ou outra condições que prejudicam a regulação da pressão arterial ou frequência cardíaca
   • Condição que afeta a estabilidade hemodinâmica (como disfunção autonômica, intolerância ortostática)
   • Insuficiência renal crônica
   • Doença crônica ou recorrente que pode afetar a hidratação ou o estado do volume. Isso pode incluir condições associadas à diminuição da ingestão nutricional ou aumento da perda de volume
   • Fratura óssea dentro de 6 meses antes da triagem (dentro de 2 meses para fratura de dígitos)
   • Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador ou do monitor médico, pode tornar improvável que o participante conclua totalmente o estudo, pode confundir a interpretação dos resultados do estudo ou pode apresentar risco indevido ao receber o produto sob investigação

10. Anormalidades eletrocardiográficas significativas, incluindo evidência de infarto do miocárdio prévio, hipertrofia ventricular esquerda, ondas T planas (particularmente nas derivações inferiores) ou mais do que pequenas alterações inespecíficas da onda ST-T ou:

    • QRS >90 milissegundos (mseg)
    • Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >440 mseg
    • Intervalo PR >170 mseg
    • Bloqueio completo de ramo direito ou esquerdo
11. Requer, ou pode exigir, tratamento crônico (> 4 semanas) ou repetido (mais de duas vezes/ano) com corticosteroides orais durante a participação no estudo (corticosteroides inalados de baixa e média dose são permitidos com a aprovação do Monitor Médico. Corticosteroides inalatórios em altas doses não são permitidos)
12. Uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc (https://crediblemeds.org/. Observação: Apenas os medicamentos da lista de Riscos Conhecidos são excluídos, não os das listas de Riscos Possíveis ou Condicionais). O uso prévio de tais medicamentos é permitido se o participante tiver um período de wash-out suficiente (mínimo de 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) e um intervalo QT/QTc normal no ECG.
13. Tratamento contínuo com qualquer medicamento que afete a pressão arterial ou a frequência cardíaca
14. Hipersensibilidade conhecida aos componentes do medicamento experimental (trealose, tris(hidroximetil)aminometano, succinato e PEG)
15. Qualquer outro motivo que, na opinião do investigador ou do monitor médico, impeça a criança de cumprir os requisitos do estudo, impeça a conclusão bem-sucedida do estudo ou impeça a interpretação bem-sucedida dos dados do estudo • Isso pode incluir situações familiares, comorbidades ou medicamentos que podem afetar a segurança ou ser considerados confusos