Испытание с повышением дозы для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики многократных подкожных доз TransCon CNP, вводимых один раз в неделю у детей с ахондроплазией

Критерии включения:

1. Диагноз ахондроплазии подтвержден генетическим тестированием
2. Возрастные критерии: от 2 до 10 лет (включительно) на скрининговом визите
3. Развитие молочной железы на стадии 1 по Таннеру у женщин или объем яичек < 4 мл у мужчин при скрининге
4. Может стоять без посторонней помощи
5. Родитель/законный опекун, желающий и способный вводить подкожные инъекции исследуемого препарата
6. Письменное, подписанное информированное согласие родителя (родителей) или законного опекуна (опекунов) участника и письменное согласие участника в соответствии с требованиями институционального наблюдательного совета / комитета по этике исследований человека / независимого комитета по этике (IRB / HREC / IEC)

Критерий исключения:

1. Клинически значимые результаты скрининга, которые:

   • Ожидается, что потребуется хирургическое вмешательство во время участия в исследовании или
   • Имеют скелетно-мышечную природу, например, перелом Солтера-Харриса или сильную боль в бедре или
   • В противном случае, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, участник не может получать исследуемые лекарственные препараты или проходить процедуры, связанные с исследованием.
2. Получали любую дозу рецептурных препаратов, предназначенных для изменения роста или пропорциональности тела (включая гормон роста человека) в течение 6 месяцев до скрининга (за исключением пищевых добавок).
3. Получали в любое время какой-либо исследуемый лекарственный препарат или устройство, предназначенное для изменения роста или пропорциональности тела.
4. Наличие в анамнезе или наличие травмы или заболевания пластинки роста, кроме ACH, которое влияет на потенциал роста длинных костей.

5. История любых операций на костях, которые влияют на потенциал роста длинных костей, таких как ортопедическая реконструктивная хирургия, включая, но не ограничиваясь:

   • Декомпрессия большого затылочного отверстия и ламинэктомия с полным выздоровлением разрешены при сроке заживления кости не менее 6 месяцев.
   • Остеотомия для исправления искривления разрешена после 12 месяцев заживления кости.
   • Удлинение конечности с полным восстановлением разрешено при сроке заживления кости не менее 12 месяцев.
   • Допускается эпифизеодез 8 пластин в анамнезе, но пластины должны быть удалены до скрининга с минимум 4 неделями заживления.
6. Имеют нарушение роста, отличное от ACH, которое приводит к низкому росту или аномальному росту, такому как тяжелая ахондроплазия с задержкой развития и черным акантозом (SADDAN), гипохондроплазия, дефицит гормона роста, синдром Тернера или псевдоахондроплазия

7. Иметь заболевание, которое может привести к низкорослости или аномальному росту, такое как воспалительное заболевание кишечника, глютеновая болезнь, дефицит витамина D, невылеченный гипотиреоз или плохо контролируемый сахарный диабет (HbA1c ≥8,0%), или другие диабетические осложнения. Обратите внимание на следующие надбавки:

   • Допускается дефицит или недостаточность витамина D, которую лечат добавками. Дефицит витамина D определяется как уровень 25(OH)D <20 нг/мл (<49,9 нмоль/л), недостаточность определяется как уровень 25(OH)D <20–30 нг/мл (49,92–74,86 нмоль/л). Участники с дефицитом или недостаточностью витамина D должны пройти курс приема витамина D до регистрации.
   • Участники с гипотиреозом должны находиться в состоянии клинического эутиреоза в течение 3 месяцев до включения в исследование и, по мнению исследователя, должны достичь любого догоняющего роста, ожидаемого от заместительной терапии тироксином.
   • Участники с сахарным диабетом должны были принимать стабильный режим лечения в течение 3 месяцев до регистрации (корректировка дозы разрешена, но добавление или прекращение приема лекарств в этот период времени запрещено). В дополнение к HbA1c <8,0% любой участник с диабетом должен иметь адекватный гликемический контроль, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя, чтобы считаться хорошим кандидатом для участия в исследовании.
8. Наличие в анамнезе или наличие злокачественного заболевания, кроме базально-клеточной эпителиомы/карциномы или полностью резецированного плоскоклеточного рака кожи, без рецидивов в течение 12 месяцев согласно медицинским записям.

9. История или наличие следующего:

   • Хроническая анемия (железодефицитная анемия, разрешенная или адекватно леченная, по мнению исследователя, допускается)
   • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание по мнению исследователя, такое как врожденный порок сердца (допускаются неосложненный открытый артериальный проток и дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки с репарацией), аортальная недостаточность, клинически значимые аритмии, застойная сердечная недостаточность II класса по NYHA и выше или другое состояния, которые нарушают регуляцию артериального давления или частоты сердечных сокращений
   • Состояние, влияющее на гемодинамическую стабильность (например, вегетативная дисфункция, ортостатическая непереносимость)
   • Хроническая почечная недостаточность
   • Хроническое или рецидивирующее заболевание, которое может повлиять на состояние гидратации или объема. Это может включать состояния, связанные со снижением потребления пищи или повышенной потерей объема.
   • Перелом кости в течение 6 месяцев до скрининга (в течение 2 месяцев для перелома пальцев)
   • Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, может привести к тому, что участник вряд ли сможет полностью завершить исследование, может исказить интерпретацию результатов исследования или может представлять неоправданный риск в связи с получением исследуемого продукта.

10. Значительные отклонения электрокардиограммы, включая признаки перенесенного инфаркта миокарда, гипертрофию левого желудочка, плоские зубцы T (особенно в нижних отведениях) или более чем незначительные неспецифические изменения ST-T или:

    • QRS >90 миллисекунд (мс)
    • Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF)> 440 мс
    • Интервал PR >170 мс
    • Полная блокада правой или левой ножки пучка Гиса
11. Требуется или ожидается, что потребуется постоянное (> 4 недель) или повторное лечение (более двух раз в год) пероральными кортикостероидами во время участия в исследовании (ингаляционные кортикостероиды в низких и средних дозах разрешены с одобрения Medical Monitor. Высокие дозы ингаляционных кортикостероидов не допускаются)
12. Использование лекарств, удлиняющих интервал QT/QTc (https://crediblemeds.org/. Примечание. Исключаются только лекарства из списка известных рисков, а не из списков возможного или условного риска). Предварительное использование таких препаратов разрешено, если у участника есть достаточный период вымывания (минимум 7 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше) и нормальный интервал QT/QTc на ЭКГ.
13. Постоянное лечение любыми лекарствами, влияющими на артериальное давление или частоту сердечных сокращений.
14. Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного средства (трегалоза, трис(гидроксиметил)аминометан, сукцинат и ПЭГ)
15. Любая другая причина, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, может помешать ребенку выполнить требования исследования, помешать успешному завершению исследования или успешной интерпретации данных исследования • Это могут быть семейные обстоятельства, сопутствующие заболевания или прием лекарств. которые могут повлиять на безопасность или рассматриваться как вводящие в заблуждение