Un ensayo de escalada de dosis que evalúa la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de múltiples dosis subcutáneas de TransCon CNP administradas una vez por semana en niños con acondroplasia

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de acondroplasia confirmado por pruebas genéticas
2. Criterios de edad: entre las edades de 2 a 10 años (inclusive) en la visita de selección
3. Desarrollo mamario en estadio 1 de Tanner para mujeres o volumen testicular < 4 ml para hombres en la selección
4. Capaz de pararse sin ayuda
5. Padre/tutor legal dispuesto y capaz de administrar inyecciones subcutáneas del medicamento del estudio
6. Consentimiento informado por escrito y firmado de los padres o tutores legales del participante y asentimiento por escrito del participante según lo requiera la junta de revisión institucional/el comité de ética de la investigación humana/el comité de ética independiente (IRB/HREC/IEC)

Criterio de exclusión:

1. Hallazgos clínicamente significativos en la selección que:

   • Se espera que requieran intervención quirúrgica durante la participación en el ensayo o
   • Son de naturaleza musculoesquelética, como fracturas de Salter-Harris o dolor intenso de cadera o
   • De lo contrario, el investigador o el monitor médico consideran que hacen que un participante no sea apto para recibir medicamentos en investigación o someterse a procedimientos relacionados con el ensayo.
2. Ha recibido cualquier dosis de medicamentos recetados destinados a afectar la estatura o la proporcionalidad corporal (incluida la hormona del crecimiento humano) en los 6 meses anteriores a la selección (excluyendo suplementos nutricionales)
3. Haber recibido cualquier medicamento o dispositivo en investigación destinado a afectar la estatura o la proporcionalidad corporal en cualquier momento.
4. Antecedentes o presencia de lesión o enfermedad de la(s) placa(s) de crecimiento, distinta de la ACH, que afecta el potencial de crecimiento de los huesos largos

5. Antecedentes de cualquier cirugía relacionada con los huesos que afecte el potencial de crecimiento de los huesos largos, como la cirugía reconstructiva ortopédica, que incluye, entre otros:

   • Se permite la descompresión del foramen magnum y la laminectomía con recuperación completa con un mínimo de 6 meses de curación del hueso
   • Se permite la osteotomía para corregir el arqueamiento con 12 meses de curación del hueso
   • Se permite el alargamiento de extremidades con recuperación completa con un mínimo de 12 meses de curación ósea.
   • Se permite el historial de epifisiodesis de 8 placas, pero las placas deben haberse retirado antes de la selección con un mínimo de 4 semanas de curación
6. Tiene un trastorno del crecimiento que no sea ACH que resulte en baja estatura o crecimiento anormal, como acondroplasia severa con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), hipocondroplasia, deficiencia de la hormona del crecimiento, síndrome de Turner o pseudoacondroplasia

7. Tiene una afección médica que podría resultar en baja estatura o crecimiento anormal, como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, deficiencia de vitamina D, hipotiroidismo no tratado o diabetes mellitus mal controlada (HbA1c ≥8.0%) u otras complicaciones diabéticas. Tenga en cuenta las siguientes asignaciones:

   • Se permite la deficiencia o insuficiencia de vitamina D tratada con suplementos. La deficiencia de vitamina D se define como un nivel de 25(OH)D <20 ng/mL (<49,9 nmol/L), la insuficiencia se define como un nivel de 25(OH)D <20-30 ng/mL (49,92 - 74,86 nmol/L). Los participantes con deficiencia o insuficiencia de vitamina D deben estar en régimen de vitamina D antes de la inscripción
   • Los participantes con hipotiroidismo deben ser clínicamente eutiroideos durante los 3 meses previos a la inscripción y, en opinión del investigador, haber alcanzado cualquier recuperación de crecimiento esperada con el reemplazo de tiroxina.
   • Los participantes con diabetes mellitus deben haber estado en un régimen de medicamentos estable durante 3 meses antes de la inscripción (se permiten ajustes de dosis, pero no se permite la adición o interrupción de medicamentos en este período de tiempo). Además de HbA1c <8,0 %, cualquier participante con diabetes debe tener un control glucémico adecuado según la opinión del investigador y el monitor médico para ser considerado un buen candidato para el ensayo.
8. Antecedentes o presencia de enfermedad maligna, que no sea epitelioma/carcinoma de células basales o cáncer de piel escamoso completamente resecado sin recurrencia durante 12 meses según registros médicos

9. Historia o presencia de lo siguiente:

   • Anemia crónica (se permite la anemia por deficiencia de hierro que se resuelve o se trata adecuadamente en la opinión del Investigador)
   • Enfermedad cardiovascular significativa según el criterio del investigador, como cardiopatía congénita (se permiten conducto arterioso permeable no complicado y comunicación interauricular o ventricular con reparación), insuficiencia aórtica, arritmias clínicamente significativas, insuficiencia cardíaca congestiva con NYHA clase II y superior u otras condiciones que alteran la regulación de la presión arterial o la frecuencia cardíaca
   • Condición que afecta la estabilidad hemodinámica (como disfunción autonómica, intolerancia ortostática)
   • Insuficiencia renal cronica
   • Enfermedad crónica o recurrente que puede afectar el estado de hidratación o volumen. Esto puede incluir condiciones asociadas con una menor ingesta nutricional o una mayor pérdida de volumen.
   • Fractura ósea dentro de los 6 meses anteriores a la selección (dentro de los 2 meses para fractura de dedos)
   • Cualquier enfermedad o afección que, en opinión del investigador o del monitor médico, pueda hacer que el participante sea poco probable que complete completamente el ensayo, pueda confundir la interpretación de los resultados del ensayo o pueda presentar un riesgo indebido al recibir el producto en investigación.

10. Anomalías significativas en el electrocardiograma, incluida la evidencia de un infarto de miocardio previo, hipertrofia del ventrículo izquierdo, ondas T planas (particularmente en las derivaciones inferiores) o más que cambios menores no específicos de la onda ST-T o:

    • QRS >90 milisegundos (mseg)
    • Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >440 mseg
    • Intervalo PR >170 ms
    • Bloqueo completo de rama derecha o izquierda
11. Requiere, o se anticipa que requerirá, tratamiento crónico (> 4 semanas) o repetido (más de dos veces por año) con corticosteroides orales durante la participación en el ensayo (se permiten corticosteroides inhalados en dosis bajas y medias con la aprobación de Medical Monitor). No se permiten corticosteroides inhalados en dosis altas)
12. Uso de medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc (https://crediblemeds.org/). Nota: Solo se excluyen los medicamentos de la lista de Riesgo Conocido, no los de las listas de Riesgo Posible o Condicional). Se permite el uso previo de dichos medicamentos si el participante tiene un período de lavado suficiente (mínimo 7 días o 5 semividas, lo que sea más largo) y un intervalo QT/QTc normal en el ECG.
13. Tratamiento continuo con cualquier medicamento que afecte la presión arterial o la frecuencia cardíaca
14. Hipersensibilidad conocida a los componentes del medicamento en investigación (trehalosa, tris(hidroximetil)aminometano, succinato y PEG)
15. Cualquier otro motivo que, en opinión del investigador o del monitor médico, impida que el niño cumpla con los requisitos del ensayo, impida la finalización exitosa del ensayo o impida la interpretación exitosa de los datos del ensayo • Esto podría incluir situaciones familiares, condiciones comórbidas o medicamentos que podría afectar la seguridad o ser considerado confuso