Un essai d'escalade de dose évaluant l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique de plusieurs doses sous-cutanées de TransCon CNP administrées une fois par semaine chez des enfants atteints d'achondroplasie

Critère d'intégration:

1. Diagnostic d'achondroplasie confirmé par des tests génétiques
2. Critères d'âge : entre 2 et 10 ans (inclus) lors de la visite de dépistage
3. Développement mammaire de stade 1 de Tanner pour les femmes ou volume testiculaire < 4 ml pour les hommes lors du dépistage
4. Capable de se tenir debout sans aide
5. Parent / tuteur légal désireux et capable d'administrer des injections sous-cutanées de médicaments à l'étude
6. Consentement éclairé écrit et signé du ou des parents ou du ou des tuteurs légaux du participant et consentement écrit du participant tel que requis par le comité d'examen institutionnel/le comité d'éthique de la recherche humaine/le comité d'éthique indépendant (IRB/HREC/IEC)

Critère d'exclusion:

1. Résultats cliniquement significatifs lors du dépistage qui :

   • Sont susceptibles de nécessiter une intervention chirurgicale pendant la participation à l'essai ou
   • Sont de nature musculo-squelettique, telles que des fractures de Salter-Harris ou des douleurs sévères à la hanche ou
   • Sinon, sont considérés par l'investigateur ou le moniteur médical comme rendant un participant inapte à recevoir des médicaments expérimentaux ou à subir des procédures liées à l'essai
2. Avoir reçu une dose de médicaments sur ordonnance destinés à affecter la stature ou la proportionnalité du corps (y compris l'hormone de croissance humaine) dans les 6 mois précédant le dépistage (à l'exclusion des suppléments nutritionnels)
3. Avoir reçu un médicament expérimental ou un dispositif destiné à modifier la stature ou la proportionnalité corporelle à tout moment
4. Antécédents ou présence de blessure ou de maladie de la ou des plaques de croissance, autre que l'ACH, qui affecte le potentiel de croissance des os longs

5. Antécédents de chirurgie osseuse affectant le potentiel de croissance des os longs, telle que la chirurgie reconstructive orthopédique, y compris, mais sans s'y limiter :

   • La décompression du foramen magnum et la laminectomie avec récupération complète sont autorisées avec un minimum de 6 mois de cicatrisation osseuse
   • L'ostéotomie pour corriger l'inclinaison est autorisée avec 12 mois de cicatrisation osseuse
   • L'allongement des membres avec récupération complète est autorisé avec un minimum de 12 mois de cicatrisation osseuse
   • Les antécédents d'épiphysiodèse à 8 plaques sont autorisés, mais les plaques doivent avoir été retirées avant le dépistage avec un minimum de 4 semaines de cicatrisation
6. Avoir un trouble de croissance autre que l'ACH qui entraîne une petite taille ou une croissance anormale telle qu'une achondroplasie sévère avec retard de développement et acanthosis nigricans (SADDAN), hypochondroplasie, déficit en hormone de croissance, syndrome de Turner ou pseudoachondroplasie

7. Avoir une condition médicale qui pourrait entraîner une petite taille ou une croissance anormale telle qu'une maladie inflammatoire de l'intestin, une maladie cœliaque, une carence en vitamine D, une hypothyroïdie non traitée ou un diabète sucré mal contrôlé (HbA1c ≥ 8,0 %) ou d'autres complications diabétiques. Veuillez noter les indemnités suivantes :

   • Une carence ou une insuffisance en vitamine D traitée par supplémentation est autorisée. Une carence en vitamine D est définie comme un niveau de 25(OH)D <20ng/mL (<49,9 nmol/L), une insuffisance est définie comme un niveau de 25(OH)D <20-30ng/mL (49,92 - 74,86 nmol/L). Les participants présentant une carence ou une insuffisance en vitamine D doivent suivre un régime de vitamine D avant l'inscription
   • Les participants atteints d'hypothyroïdie doivent être cliniquement euthyroïdiens pendant 3 mois avant l'inscription et, de l'avis de l'investigateur, avoir atteint toute croissance de rattrapage attendue du remplacement de la thyroxine
   • Les participants atteints de diabète sucré doivent avoir suivi un régime médicamenteux stable pendant 3 mois avant l'inscription (les ajustements de dose sont autorisés, mais l'ajout ou l'arrêt de médicaments pendant cette période est interdit). En plus d'une HbA1c <8,0 %, tout participant diabétique doit avoir un contrôle glycémique adéquat de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical pour être considéré comme un bon candidat pour l'essai
8. Antécédents ou présence d'une maladie maligne, autre qu'un épithéliome/carcinome basocellulaire ou un cancer épidermoïde de la peau complètement réséqué sans récidive pendant 12 mois selon les dossiers médicaux

9. Antécédents ou présence des éléments suivants :

   • Anémie chronique (l'anémie ferriprive résolue ou traitée de manière adéquate de l'avis de l'investigateur est autorisée)
   • Maladie cardiovasculaire importante selon le jugement de l'investigateur, telle qu'une cardiopathie congénitale (canal artériel perméable non compliqué et défaut septal auriculaire ou ventriculaire avec réparation sont autorisés), insuffisance aortique, arythmies cliniquement significatives, insuffisance cardiaque congestive avec NYHA classe II et au-dessus ou autre conditions qui altèrent la régulation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque
   • Affection ayant un impact sur la stabilité hémodynamique (comme un dysfonctionnement autonome, une intolérance orthostatique)
   • Insuffisance rénale chronique
   • Maladie chronique ou récurrente pouvant affecter l'état d'hydratation ou de volume. Cela peut inclure des conditions associées à une diminution de l'apport nutritionnel ou à une perte de volume accrue
   • Fracture osseuse dans les 6 mois précédant le dépistage (dans les 2 mois pour une fracture des doigts)
   • Toute maladie ou condition qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, peut rendre le participant peu susceptible de terminer complètement l'essai, peut confondre l'interprétation des résultats de l'essai ou peut présenter un risque excessif de recevoir un produit expérimental

10. Anomalies significatives de l'électrocardiogramme, y compris preuve d'un infarctus du myocarde antérieur, d'une hypertrophie ventriculaire gauche, d'ondes T plates (en particulier dans les dérivations inférieures) ou de modifications non spécifiques des ondes ST-T plus que mineures ou :

    • QRS > 90 millisecondes (msec)
    • Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 440 msec
    • Intervalle PR >170 ms
    • Bloc de branche droit ou gauche complet
11. Nécessite ou devrait nécessiter un traitement chronique (> 4 semaines) ou répété (plus de deux fois par an) avec des corticostéroïdes oraux pendant la participation à l'essai (les corticostéroïdes inhalés à faible et moyenne dose sont autorisés avec l'approbation du moniteur médical. Les corticostéroïdes inhalés à forte dose ne sont pas autorisés)
12. Utilisation de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc (https://crediblemeds.org/. Remarque : Seuls les médicaments figurant sur la liste des risques connus sont exclus, pas ceux des listes des risques possibles ou conditionnels). L'utilisation antérieure de tels médicaments est autorisée si le participant a une période de sevrage suffisante (minimum 7 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) et un intervalle QT/QTc normal à l'ECG.
13. Traitement continu avec tout médicament qui affecte la tension artérielle ou la fréquence cardiaque
14. Hypersensibilité connue aux composants du médicament expérimental (tréhalose, tris(hydroxyméthyl)aminométhane, succinate et PEG)
15. Toute autre raison qui, de l'avis de l'enquêteur ou du moniteur médical, empêcherait l'enfant de se conformer aux exigences de l'essai, empêcherait la réussite de l'essai ou empêcherait l'interprétation réussie des données de l'essai. Cela pourrait inclure des situations familiales, des conditions comorbides ou des médicaments. qui pourraient avoir un impact sur la sécurité ou être considérés comme source de confusion