Próba zwiększania dawki oceniająca bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę wielokrotnych dawek podskórnych TransCon CNP podawanych raz w tygodniu dzieciom z achondroplazją

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie achondroplazji potwierdzone badaniami genetycznymi
2. Kryteria wiekowe: od 2 do 10 lat (włącznie) podczas wizyty przesiewowej
3. Rozwój piersi w stadium 1 według Tannera u kobiet lub objętość jąder < 4 ml u mężczyzn podczas badań przesiewowych
4. Potrafi stać bez pomocy
5. Rodzic/opiekun prawny chętny i zdolny do podawania podskórnych wstrzyknięć badanego leku
6. Pisemna, podpisana świadoma zgoda rodzica (rodziców) lub opiekuna prawnego uczestnika oraz pisemna zgoda uczestnika zgodnie z wymaganiami instytucjonalnej komisji rewizyjnej/komitetu ds. etyki badań na ludziach/niezależnej komisji ds. etyki (IRB/HREC/IEC)

Kryteria wyłączenia:

1. Istotne klinicznie wyniki badań przesiewowych, które:

   • Oczekuje się, że będą wymagać interwencji chirurgicznej podczas udziału w badaniu lub
   • Mają charakter mięśniowo-szkieletowy, takie jak złamania Saltera-Harrisa lub silny ból biodra lub
   • W przeciwnym razie zostaną uznane przez Badacza lub Monitora Medycznego za niezdolne do otrzymywania badanych produktów leczniczych lub poddania się procedurom związanym z badaniem
2. Otrzymał jakąkolwiek dawkę leków na receptę, które miały wpłynąć na wzrost lub proporcjonalność ciała (w tym ludzki hormon wzrostu) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (z wyłączeniem suplementów diety)
3. Otrzymał jakikolwiek badany produkt leczniczy lub urządzenie mające na celu zmianę wzrostu lub proporcjonalności ciała w dowolnym momencie
4. Historia lub obecność urazu lub choroby płytki wzrostu, innej niż ACH, która wpływa na potencjał wzrostu kości długich

5. Historia wszelkich operacji związanych z kośćmi, które wpływają na potencjał wzrostu kości długich, takich jak ortopedyczna chirurgia rekonstrukcyjna, w tym między innymi:

   • Dekompresja otworu wielkiego i laminektomia z całkowitym wyzdrowieniem są dozwolone przy minimum 6 miesiącach gojenia kości
   • Osteotomia w celu skorygowania wygięcia jest dozwolona po 12 miesiącach gojenia się kości
   • Wydłużenie kończyny z pełnym wyzdrowieniem jest dozwolone przy minimum 12 miesiącach gojenia się kości
   • Dozwolona jest historia epifizjodezy 8-płytkowej, ale płytki muszą zostać usunięte przed badaniem przesiewowym z co najmniej 4-tygodniowym okresem gojenia
6. Mają zaburzenie wzrostu inne niż ACH, które powoduje niski wzrost lub nieprawidłowy wzrost, takie jak ciężka achondroplazja z opóźnieniem rozwojowym i rogowacenie czarne (SADDAN), hipochondroplazja, niedobór hormonu wzrostu, zespół Turnera lub pseudoachondroplazja

7. Mieć stan chorobowy, który może skutkować niskim wzrostem lub nieprawidłowym wzrostem, taki jak nieswoiste zapalenie jelit, celiakia, niedobór witaminy D, nieleczona niedoczynność tarczycy lub źle kontrolowana cukrzyca (HbA1c ≥8,0%) lub inne powikłania cukrzycowe. Proszę zwrócić uwagę na następujące ulgi:

   • Dopuszczalny jest niedobór lub niedobór witaminy D leczony suplementacją. Niedobór witaminy D definiuje się jako poziom 25(OH)D <20ng/mL (<49,9 nmol/L), niedobór definiuje się jako poziom 25(OH)D <20-30ng/mL (49,92 - 74,86 nmol/L). Uczestnicy z niedoborem lub niedoborem witaminy D muszą być na schemacie witaminy D przed rejestracją
   • Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy muszą być w klinicznej eutyreozie przez 3 miesiące przed włączeniem do badania i, w opinii badacza, osiągnęli jakikolwiek wzrost oczekiwany po podaniu tyroksyny
   • Uczestnicy z cukrzycą muszą być na stabilnym schemacie leczenia przez 3 miesiące przed włączeniem (dozwolone jest dostosowanie dawki, ale niedozwolone jest dodawanie lub odstawianie leków w tym okresie). Oprócz HbA1c <8,0%, każdy uczestnik z cukrzycą musi mieć odpowiednią kontrolę glikemii w opinii badacza i monitora medycznego, aby zostać uznanym za dobrego kandydata do badania
8. Historia lub obecność choroby nowotworowej innej niż nabłoniak/rak podstawnokomórkowy lub całkowicie usunięty rak płaskonabłonkowy skóry bez nawrotu przez 12 miesięcy zgodnie z dokumentacją medyczną

9. Historia lub obecność następujących elementów:

   • Przewlekła niedokrwistość (niedokrwistość z niedoboru żelaza, która w opinii Badacza ustępuje lub jest odpowiednio leczona)
   • Istotna choroba układu krążenia według oceny Badacza, taka jak wrodzona wada serca (dopuszcza się niepowikłany przetrwały przewód tętniczy i ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej z naprawą), niewydolność aorty, klinicznie istotne zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca klasy NYHA II i wyższej lub inne warunki, które zaburzają regulację ciśnienia krwi lub tętna
   • Stan, który wpływa na stabilność hemodynamiczną (taki jak dysfunkcja autonomiczna, nietolerancja ortostatyczna)
   • Przewlekła niewydolność nerek
   • Przewlekła lub nawracająca choroba, która może wpływać na stan nawodnienia lub objętości. Może to obejmować stany związane ze zmniejszonym spożyciem składników odżywczych lub zwiększoną utratą objętości
   • Złamanie kości w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (w ciągu 2 miesięcy w przypadku złamania palców)
   • Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii Badacza lub Monitora Medycznego może uniemożliwić uczestnikowi pełne ukończenie badania, może zakłócić interpretację wyników badania lub może stanowić nadmierne ryzyko związane z otrzymaniem badanego produktu

10. Znaczące nieprawidłowości elektrokardiogramu, w tym dowody na przebyty zawał mięśnia sercowego, przerost lewej komory, płaskie załamki T (szczególnie w dolnych odprowadzeniach) lub więcej niż niewielkie niespecyficzne zmiany załamka ST-T lub:

    • QRS >90 milisekund (ms)
    • Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >440 ms
    • Odstęp PR >170 ms
    • Całkowity blok prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa
11. Wymaga lub oczekuje się, że będzie wymagał przewlekłego (> 4 tygodni) lub powtarzanego (więcej niż dwa razy w roku) leczenia kortykosteroidami doustnymi podczas udziału w badaniu (kortykosteroidy wziewne w małych i średnich dawkach są dozwolone za zgodą Monitora Medycznego. Kortykosteroidy wziewne w dużych dawkach są niedozwolone)
12. Stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT/QTc (https://crediblemeds.org/. Uwaga: Wyłączone są tylko leki z listy znanego ryzyka, a nie z listy możliwego lub warunkowego ryzyka). Wcześniejsze użycie takich leków jest dozwolone, jeśli uczestnik ma wystarczający okres wypłukiwania (minimum 7 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który był dłuższy) i prawidłowy odstęp QT/QTc w EKG.
13. Ciągłe leczenie jakimkolwiek lekiem wpływającym na ciśnienie krwi lub częstość akcji serca
14. Znana nadwrażliwość na składniki badanego produktu leczniczego (trehaloza, tris(hydroksymetylo)aminometan, bursztynian i PEG)
15. Każdy inny powód, który w opinii Badacza lub Monitora Medycznego uniemożliwiłby dziecku spełnienie wymagań badania, uniemożliwiłby pomyślne ukończenie badania lub uniemożliwiłby pomyślną interpretację danych z badania • Może to obejmować sytuacje rodzinne, choroby współistniejące lub przyjmowane leki które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub zostać uznane za zakłócające