En dosupptrappningsförsök som utvärderar säkerhet, effekt och farmakokinetik för multipla subkutana doser av TransCon CNP administrerat en gång i veckan till barn med akondroplasi

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av akondroplasi bekräftad genom genetisk testning
2. Ålderskriterier: mellan åldrarna 2 till 10 år (inklusive) vid screeningbesök
3. Tanner stadium 1 bröstutveckling för kvinnor eller testikelvolym < 4ml för män vid screening
4. Kan stå utan hjälp
5. Förälder/vårdnadshavare som vill och kan administrera subkutana injektioner av studiemedicin
6. Skriftligt, undertecknat informerat samtycke från deltagarens förälder eller vårdnadshavare och skriftligt samtycke från deltagaren som krävs av den institutionella granskningsnämnden/human forskningsetisk kommitté/oberoende etisk kommitté (IRB/HREC/IEC)

Exklusions kriterier:

1. Kliniskt signifikanta fynd vid screening som:

   • Förväntas kräva kirurgiskt ingrepp under deltagande i prövningen eller
   • Är muskuloskeletala till sin natur, såsom Salter-Harris-frakturer eller svår höftsmärta eller
   • I annat fall anses av utredaren eller medicinsk övervakare göra en deltagare olämplig att ta emot prövningsläkemedel eller genomgå prövningsrelaterade procedurer
2. Har fått någon dos av receptbelagda läkemedel som är avsedda att påverka kroppslängd eller proportionalitet (inklusive mänskligt tillväxthormon) under de 6 månaderna före screening (exklusive kosttillskott)
3. Har mottagit något prövningsläkemedel eller apparat som är avsett att påverka kroppslängd eller kroppsproportionalitet när som helst
4. Historik eller förekomst av skada eller sjukdom på tillväxtplattan/plattorna, förutom ACH, som påverkar tillväxtpotentialen för långa ben

5. Historik om någon benrelaterad operation som påverkar tillväxtpotentialen för långa ben, såsom ortopedisk rekonstruktiv kirurgi, inklusive men inte begränsat till:

   • Foramen magnum dekompression och laminektomi med full återhämtning är tillåtna med minst 6 månaders benläkning
   • Osteotomi för att korrigera böjning är tillåten med 12 månaders benläkning
   • Extremitetsförlängning med full återhämtning är tillåten med minst 12 månaders benläkning
   • Historik med epifysiodes med 8 plattor är tillåten, men plattorna måste ha tagits bort före screening med minst 4 veckors läkning
6. Har en annan tillväxtstörning än ACH som resulterar i kortväxthet eller onormal tillväxt såsom svår akondroplasi med utvecklingsförsening och acanthosis nigricans (SADDAN), hypokondroplasi, tillväxthormonbrist, Turners syndrom eller pseudoachondroplasia

7. Har ett medicinskt tillstånd som kan resultera i kortväxthet eller onormal tillväxt såsom inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, D-vitaminbrist, obehandlad hypotyreos eller dåligt kontrollerad diabetes mellitus (HbA1c ≥8,0%) eller andra diabetiska komplikationer. Observera följande tillägg:

   • D-vitaminbrist eller insufficiens behandlad med tillskott är tillåten. Vitamin D-brist definieras som 25(OH)D-nivå <20ng/mL (<49,9 nmol/L), insufficiens definieras som 25(OH)D-nivå <20-30ng/mL (49,92 - 74,86 nmol/L). Deltagare med D-vitaminbrist eller -brist måste vara på D-vitaminkuren innan de registreras
   • Deltagare med hypotyreos måste vara kliniskt euthyroid i 3 månader före inskrivningen och, enligt utredarens åsikt, ha uppnått den tillväxt som förväntas komma ikapp från tyroxinersättning
   • Deltagare med diabetes mellitus måste ha haft en stabil medicineringsregim i 3 månader före inskrivningen (dosjusteringar är tillåtna men tillägg eller utsättande av mediciner under denna tidsperiod är inte tillåtet). Förutom HbA1c <8,0 % måste alla deltagare med diabetes ha adekvat blodsockerkontroll enligt utredarens och medicinska övervakarens åsikt för att anses vara en bra kandidat för prövningen
8. Historik eller förekomst av malign sjukdom, annan än basalcellsepiteliom/karcinom eller fullständigt resekerad skivepitelcancer utan återfall under 12 månader per journal

9. Historik eller närvaro av följande:

   • Kronisk anemi (järnbristanemi som är löst eller adekvat behandlad enligt utredarens åsikt är tillåten)
   • Betydande hjärt-kärlsjukdom enligt utredarens bedömning, såsom medfödd hjärtsjukdom (okomplicerad patenterad ductus arteriosus och förmaks- eller kammarseptumdefekt med reparation är tillåtna), aorta insufficiens, kliniskt signifikanta arytmier, kongestiv hjärtsvikt med NYHA klass II och högre eller annat tillstånd som försämrar regleringen av blodtryck eller hjärtfrekvens
   • Tillstånd som påverkar hemodynamisk stabilitet (såsom autonom dysfunktion, ortostatisk intolerans)
   • Kronisk njurinsufficiens
   • Kronisk eller återkommande sjukdom som kan påverka hydrering eller volymstatus. Detta kan innefatta tillstånd associerade med minskat näringsintag eller ökad volymförlust
   • Benfraktur inom 6 månader före screening (inom 2 månader för fraktur av siffror)
   • Varje sjukdom eller tillstånd som, enligt utredarens eller medicinska övervakarens åsikt, kan göra att deltagaren osannolikt kommer att fullfölja prövningen helt, kan förvirra tolkningen av prövningsresultaten eller kan utgöra en överdriven risk från att få prövningsprodukt

10. Signifikanta elektrokardiogramavvikelser, inklusive tecken på en tidigare hjärtinfarkt, vänsterkammarhypertrofi, platta T-vågor (särskilt i de nedre elektroderna) eller mer än mindre ospecifika ST-T-vågsförändringar eller:

    • QRS >90 millisekunder (ms)
    • QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >440 msek
    • PR-intervall >170 msek
    • Komplett höger eller vänster grenblock
11. Kräver, eller förväntas kräva, kronisk (> 4 veckor) eller upprepad behandling (mer än två gånger/år) med orala kortikosteroider under deltagande i prövningen (inhalerade kortikosteroider med låga och medelhöga doser är tillåtna med Medical Monitors godkännande. Höga doser inhalerade kortikosteroider är inte tillåtna)
12. Användning av läkemedel som är känt för att förlänga QT/QTc-intervallet (https://crediblemeds.org/. Obs: Endast läkemedel på listan över kända risker exkluderas, inte de på listan över möjliga eller villkorade risker). Tidigare användning av sådana mediciner är tillåten om deltagaren har tillräcklig uttvättningsperiod (minst 7 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som var längre) och ett normalt QT/QTc-intervall på EKG.
13. Pågående behandling med någon medicin som påverkar blodtrycket eller hjärtfrekvensen
14. Känd överkänslighet mot komponenterna i prövningsläkemedlet (trehalos, tris(hydroximetyl)aminometan, succinat och PEG)
15. Alla andra skäl som enligt utredarens eller medicinska övervakarens åsikt skulle hindra barnet från att uppfylla prövningskraven, förhindra framgångsrikt slutförande av prövningen eller förhindra framgångsrik tolkning av prövningsdata • Detta kan inkludera familjesituationer, samsjukliga tillstånd eller mediciner som kan påverka säkerheten eller anses vara förvirrande