Eine Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von mehreren subkutanen Dosen von TransCon CNP, die einmal wöchentlich bei Kindern mit Achondroplasie verabreicht werden

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer Achondroplasie durch Gentests bestätigt
2. Alterskriterien: zwischen 2 und 10 Jahren (einschließlich) beim Screening-Besuch
3. Brustentwicklung im Tanner-Stadium 1 bei Frauen oder Hodenvolumen < 4 ml bei Männern beim Screening
4. Kann ohne Hilfe stehen
5. Elternteil / Erziehungsberechtigter, der bereit und in der Lage ist, subkutane Injektionen der Studienmedikation zu verabreichen
6. Schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten des Teilnehmers und schriftliche Zustimmung des Teilnehmers, wie vom Institutional Review Board/Human Research Ethics Committee/Independent Ethics Committee (IRB/HREC/IEC) gefordert

Ausschlusskriterien:

1. Klinisch signifikante Befunde beim Screening, die:

   • Es wird erwartet, dass während der Teilnahme an der Studie ein chirurgischer Eingriff erforderlich ist oder
   • Sind muskuloskelettaler Natur, wie Salter-Harris-Frakturen oder starke Hüftschmerzen oder
   • Anderenfalls werden sie vom Prüfarzt oder medizinischen Monitor als ungeeignet für die Verabreichung von Prüfpräparaten oder prüfungsbezogenen Verfahren angesehen
2. In den 6 Monaten vor dem Screening eine Dosis verschreibungspflichtiger Medikamente erhalten haben, die darauf abzielen, die Statur oder die Körperproportionalität (einschließlich menschliches Wachstumshormon) zu beeinflussen (ausgenommen Nahrungsergänzungsmittel)
3. Zu irgendeinem Zeitpunkt ein Prüfpräparat oder Gerät erhalten haben, das darauf abzielt, die Statur oder die Proportionalität des Körpers zu beeinflussen
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Verletzungen oder Erkrankungen der Wachstumsfuge(n), außer ACH, die das Wachstumspotenzial langer Knochen beeinträchtigen

5. Vorgeschichte jeglicher knochenbezogener Operationen, die das Wachstumspotenzial langer Knochen beeinflussen, wie z. B. orthopädische rekonstruktive Chirurgie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Dekompression des Foramen magnum und Laminektomie mit vollständiger Genesung sind nach mindestens 6 Monaten Knochenheilung erlaubt
   • Eine Osteotomie zur korrekten Verbiegung ist nach 12 Monaten Knochenheilung erlaubt
   • Eine Gliedmaßenverlängerung mit vollständiger Genesung ist nach mindestens 12 Monaten Knochenheilung zulässig
   • Eine Epiphysiodese von 8 Platten in der Anamnese ist zulässig, aber die Platten müssen vor dem Screening mit mindestens 4 Wochen Heilung entfernt worden sein
6. Haben Sie eine andere Wachstumsstörung als ACH, die zu Kleinwuchs oder abnormalem Wachstum führt, wie schwere Achondroplasie mit Entwicklungsverzögerung und Acanthosis nigricans (SADDAN), Hypochondroplasie, Wachstumshormonmangel, Turner-Syndrom oder Pseudoachondroplasie

7. Haben Sie eine Erkrankung, die zu Kleinwuchs oder abnormalem Wachstum führen kann, wie z. B. entzündliche Darmerkrankung, Zöliakie, Vitamin-D-Mangel, unbehandelte Hypothyreose oder schlecht eingestellter Diabetes mellitus (HbA1c ≥ 8,0 %) oder andere diabetische Komplikationen. Bitte beachten Sie folgende Freibeträge:

   • Vitamin-D-Mangel oder -Insuffizienz, die mit einer Nahrungsergänzung behandelt werden, ist zulässig. Vitamin-D-Mangel ist definiert als 25(OH)D-Spiegel < 20 ng/mL (< 49,9 nmol/L), Insuffizienz ist definiert als 25(OH)D-Spiegel < 20-30 ng/mL (49,92 - 74,86 nmol/L). Teilnehmer mit Vitamin-D-Mangel oder -Insuffizienz müssen vor der Anmeldung eine Vitamin-D-Behandlung erhalten
   • Teilnehmer mit Hypothyreose müssen 3 Monate vor der Einschreibung klinisch euthyreot sein und nach Meinung des Prüfarztes das von der Thyroxinsubstitution erwartete Aufholwachstum erreicht haben
   • Teilnehmer mit Diabetes mellitus müssen vor der Einschreibung 3 Monate lang ein stabiles Medikationsschema eingenommen haben (Dosisanpassungen sind zulässig, aber das Hinzufügen oder Absetzen von Medikamenten in diesem Zeitraum ist nicht zulässig). Zusätzlich zu einem HbA1c < 8,0 % muss jeder Teilnehmer mit Diabetes nach Ansicht des Prüfarztes und des medizinischen Monitors eine angemessene glykämische Kontrolle aufweisen, um als guter Kandidat für die Studie angesehen zu werden
8. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer bösartigen Erkrankung, außer Basalzellepitheliom / Karzinom oder vollständig reseziertem Plattenepithel-Hautkrebs ohne Rezidiv für 12 Monate gemäß Krankenakten

9. Geschichte oder Vorhandensein von Folgendem:

   • Chronische Anämie (Eisenmangelanämie, die nach Ansicht des Prüfarztes behoben oder angemessen behandelt wurde, ist zulässig)
   • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes, wie z. B. angeborene Herzerkrankung (unkomplizierter offener Ductus arteriosus und Vorhof- oder Ventrikelseptumdefekt mit Reparatur sind zulässig), Aorteninsuffizienz, klinisch signifikante Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz mit NYHA-Klasse II und höher oder andere Zustände, die die Regulierung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz beeinträchtigen
   • Zustand, der die hämodynamische Stabilität beeinträchtigt (z. B. autonome Dysfunktion, orthostatische Intoleranz)
   • Chronische Niereninsuffizienz
   • Chronische oder wiederkehrende Krankheit, die die Hydratation oder den Volumenstatus beeinträchtigen kann. Dies kann Zustände einschließen, die mit einer verminderten Nahrungsaufnahme oder einem erhöhten Volumenverlust verbunden sind
   • Knochenbruch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (innerhalb von 2 Monaten bei Fingerfrakturen)
   • Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors dazu führt, dass der Teilnehmer die Studie wahrscheinlich nicht vollständig abschließen kann, die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen oder ein unangemessenes Risiko durch den Erhalt des Prüfpräparats darstellen kann

10. Signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm, einschließlich Hinweise auf einen früheren Myokardinfarkt, linksventrikuläre Hypertrophie, flache T-Wellen (insbesondere in den unteren Ableitungen) oder mehr als geringfügige unspezifische ST-T-Wellen-Veränderungen oder:

    • QRS >90 Millisekunden (ms)
    • QT-Intervall, korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) >440 ms
    • PR-Intervall >170 ms
    • Kompletter Rechts- oder Linksschenkelblock
11. Erfordert oder wird voraussichtlich eine chronische (> 4 Wochen) oder wiederholte Behandlung (mehr als zweimal pro Jahr) mit oralen Kortikosteroiden während der Teilnahme an der Studie erfordern (inhalative Kortikosteroide in niedriger und mittlerer Dosis sind mit Genehmigung von Medical Monitor erlaubt. Hochdosierte inhalative Kortikosteroide sind nicht erlaubt)
12. Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern (https://crediblemeds.org/. Hinweis: Nur Medikamente auf der Liste bekannter Risiken sind ausgeschlossen, nicht die auf der Liste möglicher oder bedingter Risiken). Die vorherige Anwendung solcher Medikamente ist erlaubt, wenn der Teilnehmer eine ausreichende Auswaschphase (mindestens 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger war) und ein normales QT/QTc-Intervall im EKG hat.
13. Laufende Behandlung mit Medikamenten, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz beeinflussen
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile des Prüfpräparats (Trehalose, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Succinat und PEG)
15. Jeder andere Grund, der nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors das Kind daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen, den erfolgreichen Abschluss der Studie verhindern oder eine erfolgreiche Interpretation der Studiendaten verhindern würde • Dies könnte familiäre Situationen, Komorbiditäten oder Medikamente umfassen die die Sicherheit beeinträchtigen oder als verwirrend angesehen werden könnten