Et dosiseskaleringsforsøg, der evaluerer sikkerhed, effektivitet og farmakokinetik af multiple subkutane doser af TransCon CNP administreret én gang om ugen hos børn med achondroplasi

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af achondroplasi bekræftet ved genetisk testning
2. Alderskriterier: mellem 2 og 10 år (inklusive) ved screeningsbesøg
3. Tanner stadium 1 brystudvikling for kvinder eller testikelvolumen < 4 ml for mænd ved screening
4. Kan stå uden hjælp
5. Forælder/værge, der er villig og i stand til at administrere subkutane injektioner af undersøgelsesmedicin
6. Skriftlig, underskrevet informeret samtykke fra deltagerens forælder(e) eller juridiske værge(r) og skriftlig tilladelse fra deltageren som krævet af det institutionelle bedømmelsesudvalg/humanforskningsetiske komité/uafhængige etiske udvalg (IRB/HREC/IEC)

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk signifikante resultater ved screening, der:

   • Forventes at kræve kirurgisk indgreb under deltagelse i forsøget eller
   • Er muskuloskeletale af natur, såsom Salter-Harris frakturer eller svære hoftesmerter eller
   • I modsat fald anses af investigator eller medicinsk monitor for at gøre en deltager uegnet til at modtage forsøgslægemidler eller gennemgå forsøgsrelaterede procedurer
2. Har modtaget en dosis af receptpligtig medicin beregnet til at påvirke statur eller kropsproportionalitet (inklusive humant væksthormon) i de 6 måneder forud for screening (undtagen kosttilskud)
3. Har modtaget ethvert forsøgslægemiddel eller -udstyr beregnet til at påvirke statur eller kropsproportionalitet til enhver tid
4. Anamnese eller tilstedeværelse af skade eller sygdom i vækstpladen(erne), bortset fra ACH, som påvirker vækstpotentialet for lange knogler

5. Historie om enhver knoglerelateret operation, der påvirker vækstpotentialet for lange knogler, såsom ortopædisk rekonstruktiv kirurgi, herunder men ikke begrænset til:

   • Foramen magnum dekompression og laminektomi med fuld restitution er tilladt med minimum 6 måneders knogleheling
   • Osteotomi for at rette bøjning er tilladt med 12 måneders knogleheling
   • Lemforlængelse med fuld restitution er tilladt med minimum 12 måneders knogleheling
   • Anamnese med epifysiodeser med 8 plader er tilladt, men pladerne skal være fjernet før screening med minimum 4 ugers heling
6. Har en anden vækstforstyrrelse end ACH, der resulterer i kort statur eller unormal vækst såsom svær achondroplasi med udviklingsforsinkelse og acanthosis nigricans (SADDAN), hypokondroplasi, væksthormonmangel, Turners syndrom eller pseudoachondroplasi

7. Har en medicinsk tilstand, der kan resultere i kort statur eller unormal vækst såsom inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, D-vitaminmangel, ubehandlet hypothyroidisme eller dårligt kontrolleret diabetes mellitus (HbA1c ≥8,0%) eller andre diabetiske komplikationer. Bemærk venligst følgende tillæg:

   • D-vitaminmangel eller -insufficiens behandlet med tilskud er tilladt. Vitamin D-mangel er defineret som 25(OH)D-niveau <20ng/mL (<49,9 nmol/L), insufficiens er defineret som 25(OH)D-niveau <20-30ng/mL (49,92 - 74,86 nmol/L). Deltagere med D-vitaminmangel eller -insufficiens skal være i D-vitaminkur før tilmelding
   • Deltagere med hypothyroidisme skal være klinisk euthyroide i 3 måneder før indskrivning og, efter investigators mening, have opnået en eventuel indhentningsvækst, der forventes af thyroxinerstatning
   • Deltagere med diabetes mellitus skal have været på en stabil medicinbehandling i 3 måneder før tilmelding (dosisjusteringer er tilladt, men tilføjelse eller seponering af medicin i denne periode er ikke tilladt). Ud over HbA1c <8,0 % skal enhver deltager med diabetes have tilstrækkelig glykæmisk kontrol efter Investigator og Medical Monitors opfattelse for at blive betragtet som en god kandidat til forsøget
8. Anamnese eller tilstedeværelse af ondartet sygdom, bortset fra basalcelleepitheliom/carcinom eller fuldstændig resekeret pladeepitelkræft uden gentagelse i 12 måneder pr. lægejournal

9. Historik eller tilstedeværelse af følgende:

   • Kronisk anæmi (jernmangelanæmi, der er løst eller tilstrækkeligt behandlet efter efterforskerens mening er tilladt)
   • Betydelig kardiovaskulær sygdom i henhold til efterforskerens vurdering, såsom medfødt hjertesygdom (ukompliceret patent ductus arteriosus og atriel eller ventrikulær septaldefekt med reparation er tilladt), aorta insufficiens, klinisk signifikante arytmier, kongestiv hjertesvigt med NYHA klasse II og derover eller andre tilstande, der hæmmer reguleringen af ​​blodtryk eller hjertefrekvens
   • Tilstand, der påvirker hæmodynamisk stabilitet (såsom autonom dysfunktion, ortostatisk intolerance)
   • Kronisk nyreinsufficiens
   • Kronisk eller tilbagevendende sygdom, der kan påvirke hydrering eller volumenstatus. Dette kan omfatte tilstande forbundet med nedsat ernæringsindtag eller øget volumentab
   • Knoglebrud inden for 6 måneder før screening (inden for 2 måneder for brud på cifre)
   • Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kan gøre det usandsynligt, at deltageren vil fuldføre forsøget fuldt ud, kan forvirre fortolkningen af ​​forsøgsresultaterne eller kan udgøre en unødig risiko ved at modtage forsøgsprodukt

10. Signifikante abnormiteter i elektrokardiogram, herunder tegn på et tidligere myokardieinfarkt, venstre ventrikelhypertrofi, flade T-bølger (især i de nedre afledninger) eller mere end mindre uspecifikke ST-T-bølgeændringer eller:

    • QRS >90 millisekunder (msec)
    • QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >440 msek
    • PR-interval >170 msek
    • Komplet højre eller venstre bundt grenblok
11. Kræver, eller forventes at kræve, kronisk (> 4 uger) eller gentagen behandling (mere end to gange/år) med orale kortikosteroider under deltagelse i forsøget (lav- og mellemdosis inhalationskortikosteroider er tilladt med Medical Monitor-godkendelse. Højdosis inhalerede kortikosteroider er ikke tilladt)
12. Brug af medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet (https://crediblemeds.org/. Bemærk: Kun medicin på listen over kendte risici er udelukket, ikke dem på listen over mulige eller betingede risici). Forudgående brug af sådanne lægemidler er tilladt, hvis deltageren har tilstrækkelig udvaskningsperiode (minimum 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der var længst) og et normalt QT/QTc-interval på EKG.
13. Løbende behandling med enhver medicin, der påvirker blodtryk eller hjertefrekvens
14. Kendt overfølsomhed over for komponenterne i forsøgslægemidlet (trehalose, tris(hydroxymethyl)aminomethan, succinat og PEG)
15. Enhver anden grund, som efter efterforskerens eller den medicinske monitors mening ville forhindre barnet i at overholde forsøgets krav, forhindre vellykket gennemførelse af forsøget eller forhindre vellykket fortolkning af forsøgsdata • Dette kunne omfatte familiesituationer, komorbide tilstande eller medicin som kan påvirke sikkerheden eller blive betragtet som forvirrende