Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial: een kans om dementie te voorkomen. Een onderzoek naar mogelijke ziektemodificerende behandelingen bij personen met een type vroege vorm van de ziekte van Alzheimer veroorzaakt door een genetische mutatie (DIAN-TU) (DIAN-TU)

23 juli 2026 bijgewerkt door: Washington University School of Medicine

Een fase II/III multicenter gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde platformstudie van potentiële ziektemodificerende therapieën die gebruik maken van biomarkers, cognitieve en klinische eindpunten bij de ziekte van Alzheimer met dominante erfelijkheid

Het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, biomarker, cognitieve en klinische werkzaamheid van onderzoeksproducten bij deelnemers met een mutatie die de ziekte van Alzheimer veroorzaakt, door te bepalen of behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel ziektegerelateerde biomarkers verbetert en de snelheid van progressie van cognitieve of klinische stoornissen vertraagt .

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De ziekte van Alzheimer (AD) wordt pathologisch gekenmerkt door de aanwezigheid van opeenhoping van amyloïde plaques en tau-bevattende neurofibrillaire knopen (NFT's) in de hersenen. Amyloïde plaques kunnen enkele jaren voordat de symptomen zich manifesteren in de hersenen worden gedetecteerd, terwijl verondersteld wordt dat tau-gemedieerde toxiciteit later in het ziekteverloop optreedt. Fysiologisch gezien is tau voornamelijk een neuronaal microtubuli-geassocieerd eiwit dat een fundamentele rol speelt bij de stabilisatie van microtubuli. Onder pathologische omstandigheden nemen korte motieven in de microtubuli-bindende regio (MTBR) -domeinen van tau echter een bèta-sheet-conformatie aan, waardoor zelfassemblage met andere tau-moleculen wordt geïnduceerd die leiden tot de vorming van onoplosbare aggregaten. Onoplosbare tau is ook een kenmerk van een aantal verschillende neurodegeneratieve ziekten die gezamenlijk tauopathieën worden genoemd. Er is gesuggereerd dat de accumulatie van onoplosbare afzettingen resulteert in een veranderde verdeling en functie van organellen, wat de neuronale celfunctie negatief beïnvloedt en synapsverlies veroorzaakt, wat uiteindelijk leidt tot celdood. Bij AD suggereert bewijs ook een directe correlatie tussen het aantal NFT's dat na de dood in de hersenen wordt aangetroffen en de mate van dementie die wordt waargenomen bij proefpersonen met AD op het moment van overlijden.

Het microtubule-geassocieerde eiwit tau (MAPT) -gen bevindt zich op chromosoom 17 van het menselijk genoom. Door middel van alternatieve splitsing worden 6 mogelijke tau-eiwitisovormen tot expressie gebracht vanuit dit gen in het volwassen brein. Een aantal studies hebben gesuggereerd dat pathologische vormen van tau-eiwit van neuron naar neuron in het menselijk brein worden overgedragen om ziekten te veroorzaken, waaronder AD. Er is ook gemeld dat tau zaden kan vormen, die bij extracellulaire toepassing de initiatie en voortplanting van intracellulaire tau-aggregatie kunnen veroorzaken. Om tau-zaden te vormen, is de MTBR van het eiwit vereist. Bovendien is de tau MTBR belangrijk bij het initiëren van het tau-aggregatieproces en het vormen van de kern van fibrillen die pathologisch geassocieerd zijn met ziekte. Samen suggereren deze waarnemingen dat therapeutische interventie met een antilichaam dat bindt aan het MTBR-gebied van tau in de hersenen, waardoor de tau-aggregatie wordt verstoord, de initiatie kan voorkomen of de neurodegeneratie bij AD of andere tauopathieën kan vertragen.

Aankomende Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit (DIAN-TU)-onderzoeken zijn ontworpen om therapieën te onderzoeken die gericht zijn op tau in combinatie met amyloïde, zoals vooraf gespecificeerd in de goedgekeurde en door de NIH gefinancierde NexGen Prevention Trial-subsidies. Net als bij andere onderzoeken naar amyloïdverlagende geneesmiddelen, werd het klinische voordeel niet definitief aangetoond in de symptomatische populatie nadat tau-pathologie was vastgesteld. Het bepalen van de rol van tau in de ziektebiologie en -progressie is van cruciaal belang. Op basis van gunstige effecten op amyloïde-, tau- en neurodegeneratiemarkers geassocieerd met amyloïdeverwijdering in de gantenerumab-onderzoeksarm in DIAN-TU, zal de DIAN-TU nu amyloïdeverwijderingsbehandeling implementeren in mutatiedragers en placebogecontroleerde tau-behandelingsarmen toevoegen. Het ontwerp van het platformonderzoek is uitzonderlijk geschikt voor het onderzoek van behandelingen die in combinatie worden gebruikt, vanwege de voortdurende meerdere armen in een enkel onderzoek en een operationeel platform.

De huidige DIAN-TU-arm voor het verwijderen van amyloïden is uitgebreid tot open-label extensieperioden (OLE) voor eerdere deelnemers. Alle ingeschreven deelnemers die zich hadden aangemeld voor OLE waren niet geblindeerd voor de genetische status en boden een open-label behandeling met gantenerumab aan. Nieuwe therapie-naïeve mutatie-positieve deelnemers zullen worden gestart met amyloïdeverwijderingsbehandeling met erfelijkheidsadvisering en testen. Daarom moeten alle deelnemers positief zijn voor een dominant overgeërfde mutatie van de ziekte van Alzheimer (DIAD) en zullen ze een open-label behandeling krijgen met lecanemab, een amyloïdeverwijderingsmedicijn in onderzoek, in combinatie met E2814, een anti-tau-medicijn of placebo. Mutatie niet-dragers worden niet ingeschreven. Concreet zullen alle E2814-geblindeerde deelnemers aan de medicijnarm worden behandeld met lecanemab en gerandomiseerd naar actieve E2814-tau-therapie of placebo.

Het doel van de studie is om de mogelijke voordelen van anti-tau-therapie te onderzoeken, terwijl anti-amyloïde-behandeling als achtergrondtherapie wordt gegeven. Bovendien kan het vanuit ethisch oogpunt en vanuit het perspectief van de werving van deelnemers essentieel zijn om geneesmiddelenonderzoeken te starten waarbij amyloïde- en tau-targeting-therapieën in combinatie worden gebruikt, aangezien deelnemers en hun families de behoefte hebben uitgesproken om een ​​geneesmiddel te hebben dat de pathologie van de amyloïdeziekte verandert, naast gerandomiseerd worden naar een onderzoeksgeneesmiddel. anti-tau-medicijn (E2814) met onzeker voordeel.

Dit record vertegenwoordigt een analysestudiegedeelte van het Master Protocol Research Program (MPRP) onder NCT01760005

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

197

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Argentinië
      • Ciudad Autonoma de Buenos Aire, Argentinië, C1428AQK
        • Instituto de Investigaciones Neurologicas Raul Carrea, FLENI
  • Australië
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australië, 2031
        • Neuroscience Research Australia
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australië, 3010
        • Alzheimer's Research Australia
  • Brazilië
      • São Paulo, Brazilië, 05403-000
        • Hospital Das Clinicas Da Faculdade De Medicina Da USP
  • Canada
      • Québec, Canada, G1J 1Z4
        • CHU de Quebec - Hôpital de l' Enfant Jésus
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre
    • Quebec
      • Verdun, Quebec, Canada, H4H 1R3
        • McGill Center for Studies in Aging
  • Colombia
      • Medellín, Colombia
        • Grupo de Neurociencias Sede de la Universidad de Antioquia
  • Duitsland
    • Baden-Wurttemberg
      • Tübingen, Baden-Wurttemberg, Duitsland, 72076
        • Universitaetsklinikum Tubingen
    • Bavaria
      • Munich, Bavaria, Duitsland, 81377
        • LMU-Campus Grosshadern
  • Frankrijk
    • Haute Garonne
      • Toulouse, Haute Garonne, Frankrijk, 31059
        • CHU de Toulouse - Hôpital Purpan
    • Nord
      • Lille, Nord, Frankrijk, 59037
        • Hopital Roger Salengro - CHU Lille
    • Paris
      • Paris, Paris, Frankrijk, 69677
        • Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
    • Rhone
      • Bron, Rhone, Frankrijk, 69677
        • Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
    • Seine Maritime
      • Rouen, Seine Maritime, Frankrijk, 76031
        • CHU de Rouen - Hôpital Charles Nicolle
  • Ierland
      • Dublin, Ierland, DUBLIN 4
        • St Vincent's University Hospital
  • Italië
      • Brescia, Italië, 25125
        • IRCCS Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli
      • Florence, Italië, 50134
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
  • Japan
    • Tokyo-To
      • Bunkyō City, Tokyo-To, Japan, 113-8655
        • University of Tokyo Hospital
  • Mexico
    • Mexico City
      • Mexico City, Mexico City, Mexico, 14269
        • Instituto Nacional de Neurologia y Neurocirugia Manuel Velasco Suarez
  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland, 1081 GM
        • Brain Research Center
  • Puerto Rico
      • San Juan, Puerto Rico, 00936
        • University of Puerto Rico, School of Medicine
  • Spanje
      • Barcelona, Spanje, 8036
        • Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
  • Verenigd Koninkrijk
    • Greater London
      • London, Greater London, Verenigd Koninkrijk, WC1B 3BG
        • The National Hospital for Neurology and Neurosurgery
  • Verenigde Staten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Verenigde Staten, 35294
        • University of Alabama in Birmingham
    • California
      • La Jolla, California, Verenigde Staten, 92037
        • University of California San Diego Medical Center
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90033
        • USC Keck School of Medicine
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06510
        • Yale University School Of Medicine
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30329
        • Emory University
    • Illinois
      • Park Ridge, Illinois, Verenigde Staten, 60068
        • Advocate Lutheran General Hospital
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46202
        • Indiana University School of Medicine
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110
        • Washington University in St. Louis
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15213
        • University of Pittsburgh
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Verenigde Staten, 02096
        • Butler Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75231
        • Kerwin Research Center,
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98195
        • University of Washington

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 80 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Belangrijkste opnamecriteria:

  • Tussen 18-80 jaar
  • Personen die weten dat ze een mutatie hebben die de ziekte van Alzheimer veroorzaakt.
  • Zijn binnen -10 tot + 10 jaar na de voorspelde of werkelijke leeftijd waarop de cognitieve symptomen beginnen.
  • Cognitief normaal of met milde cognitieve stoornissen of milde dementie, Clinical Dementia Rating (CDR) van 0-1 (inclusief)
  • Vloeiend in de door de DIAN-TU-studie goedgekeurde taal en bewijs van adequaat premorbide intellectueel functioneren
  • In staat om Magnetic Resonance Imaging (MRI), lumbale punctie (LP), positronemissietomografie (PET) te ondergaan en alle studiegerelateerde tests en evaluaties te voltooien.
  • Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: als de partner niet gesteriliseerd is, moet de deelnemer akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen (hormonale anticonceptie, spiraaltje, seksuele onthouding, barrièremethode met zaaddodend middel).
  • Adequate visuele en auditieve vaardigheden om alle aspecten van de cognitieve en functionele beoordelingen uit te voeren.
  • Heeft een studiepartner die naar het oordeel van de onderzoeker in staat is om nauwkeurige informatie te verstrekken over de cognitieve en functionele capaciteiten van de proefpersoon, die ermee instemt om informatie te verstrekken tijdens de studiebezoeken waarvoor input van de informant nodig is om de schaal te voltooien.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

  • Significante neurologische ziekte (anders dan AD) of psychiatrische ziekte die op dit moment of tijdens de studie van invloed kan zijn op de cognitie of het vermogen van de deelnemer om de studie te voltooien.
  • Met een hoog risico op suïcide, bijvoorbeeld significante suïcidale gedachten of pogingen in de afgelopen 12 maanden. De huidige stabiele milde depressie of het huidige gebruik van antidepressiva is geen uitsluiting.
  • Geschiedenis of aanwezigheid van hersen-MRI-scans die wijzen op enige andere significante afwijking
  • Stoornis in het gebruik van middelen of alcohol momenteel of in de afgelopen 1 jaar
  • Aanwezigheid van pacemakers, aneurysmaclips, kunstmatige hartkleppen, oorimplantaten of vreemde metalen voorwerpen in de ogen, huid of lichaam waardoor een MRI-scan onmogelijk zou zijn.
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, lever-/nieraandoeningen, infectieziekten of immuunaandoeningen, of stofwisselings-/endocriene aandoeningen
  • Anticoagulantia behalve lage dosis (≤ 325 mg) aspirine.
  • In de afgelopen zes maanden zijn blootgesteld aan een monoklonaal antilichaam gericht op bèta-amyloïde peptide.
  • Voorgeschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar, behalve basaalcelcarcinoom, niet-plaveiselcelcarcinoom, prostaatkanker of carcinoma in situ zonder significante progressie in de afgelopen 2 jaar.
  • Positieve urine- of serumzwangerschapstest of plannen of wensen om zwanger te worden in de loop van het onderzoek.
  • Proefpersonen die niet in staat waren om alle studiegerelateerde tests af te ronden, inclusief geïmplanteerd metaal dat niet kan worden verwijderd voor MRI-scanning, vereiste antistolling en zwangerschap.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: E2814 plus lecanemab

Symptomatische populatie (cohort 1)

In week 0 krijgen de deelnemers gedurende de volledige behandelingsperiode open-label lecanemab intraveneus toegediend.

In week 24 zullen deelnemers gerandomiseerd naar E2814 gedurende de rest van hun behandelingsperiode geblindeerd intraveneus worden toegediend.

Asymptomatische populatie (cohort 2)

In week 0 zullen deelnemers gerandomiseerd naar E2814 gedurende de volledige behandelingsperiode geblindeerd intraveneus worden toegediend.

In week 52 starten alle deelnemers met intraveneuze toediening van open-label lecanemab voor de rest van hun behandelperiode.
Geneesmiddel: E2814
Geblindeerd intraveneus toegediend
Geneesmiddel: Lecanemab
Intraveneus toegediend
Andere namen:
  • BAN2401
Placebo-vergelijker: Bijpassende placebo (E2814) plus lecanemab

Symptomatische populatie (cohort 1)

In week 0 krijgen de deelnemers gedurende de volledige behandelingsperiode open-label lecanemab intraveneus toegediend.

In week 24 zullen deelnemers die gerandomiseerd zijn naar placebo E2814 placebo intraveneus op een geblindeerde manier krijgen voor de rest van hun behandelingsperiode.

Asymptomatische populatie (cohort 2)

In week 0 zullen deelnemers die gerandomiseerd zijn naar placebo E2814 placebo intraveneus op een geblindeerde manier krijgen gedurende de volledige behandelingsperiode.

In week 52 starten alle deelnemers met intraveneuze toediening van open-label lecanemab voor de rest van hun behandelperiode.
Geneesmiddel: Lecanemab
Intraveneus toegediend
Andere namen:
  • BAN2401
Geneesmiddel: Bijpassende Placebo (E2814)
Placebo intraveneus toegediend op een geblindeerde manier.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Het primaire eindpunt is de verandering van week 24 naar week 104 en week 208 in tau-PET in de symptomatische populatie (cohort 1).
Tijdsspanne: Week 24, 104 en 208
Om te bepalen of E2814 superieur is aan placebo, wanneer beide gelijktijdig met lecanemab worden toegediend, in de verandering van week 24 naar week 104 (tussentijdse analyse) en week 208 (eindanalyse) in tau-spreiding zoals gemeten met tau-PET in de symptomatische populatie ( Cohort 1).
Week 24, 104 en 208

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Symptomatische populatie (cohort 1): sleutel secundair: verandering van week 24 naar week 208 op de klinische dementieschaal - som van dozen (CDR-SB).
Tijdsspanne: Week 24, 52, 104, 156 en 208

Om te bepalen of E2814 superieur is aan placebo, wanneer elk gelijktijdig wordt toegediend met lecanemab, in verandering van week 24 naar week 208 in CDR-SB

Scores variëren van 0-18, waarbij lagere scores betere resultaten laten zien
Week 24, 52, 104, 156 en 208
Asymptomatische populatie (cohort 2): sleutel secundair: verandering van week 0 naar week 104 en week 208 in CSF ptau217/totaal tau
Tijdsspanne: Week 0, 104 en 208
Om te bepalen of E2814 superieur is aan placebo, wanneer elk afzonderlijk en vervolgens gelijktijdig met lecanemab wordt toegediend, afwisselend van week 0 naar week 104 (tussentijdse analyse) en week 208 (eindanalyse) in cerebrospinale vloeistof (CSF) gefosforyleerd tau (ptau217) /totaal tau
Week 0, 104 en 208
Symptomatische populatie (cohort 1): verandering van week 24 tot week 104 en week 208 in de cognitieve samengestelde score
Tijdsspanne: Week 24, 52, 76, 104, 128, 156, 180 en 208
Week 24, 52, 76, 104, 128, 156, 180 en 208
Symptomatische populatie (cohort 1): verandering van week 0 naar week 24 in amyloïde PET
Tijdsspanne: Week 0 tot week 24
Week 0 tot week 24
Asymptomatische populatie (cohort 2): verandering van week 0 tot week 52 in CSF ptau217/totaal tau
Tijdsspanne: Week 0 tot week 52
Week 0 tot week 52
Symptomatische populatie (cohort 1): verandering van week 24 tot week 104 en week 208 in CSF neurofilament lichte keten (NfL)
Tijdsspanne: Week 24, 104 en 208
Week 24, 104 en 208
Asymptomatische populatie (cohort 2): verandering van week 52 naar week 104 en week 208 in CSF neurofilament lichte keten (NfL)
Tijdsspanne: Week 52, 104 en 208
Week 52, 104 en 208

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Washington University School of Medicine

Medewerkers

National Institute on Aging (NIA)
Alzheimer's Association
Eisai Inc.
Accelerating Medicines Partnership (AMP)

Onderzoekers

  • Studie directeur: Randall J Bateman, MD, Washington University School of Medicine

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

22 december 2021

Primaire voltooiing (Geschat)

1 april 2028

Studie voltooiing (Geschat)

1 juli 2028

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

13 januari 2022

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

24 februari 2022

Eerst geplaatst (Werkelijk)

8 maart 2022

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

27 juli 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

23 juli 2026

Laatst geverifieerd

1 juli 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • DIAN-TU-001 (E2814)
  • The Alzheimer's Association (Ander subsidie-/financieringsnummer: DIAN-TU NG-16-434362)
  • U01AG042791 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • 2013-000307-17 (EudraCT-nummer)
  • R01AG046179 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • REec-2014-0817 (Register-ID: Spanish Clinical Studies Registry)
  • GHR Foundation (Ander subsidie-/financieringsnummer: File 4401)
  • Alzheimer's Association (Andere identificatie: HDE 18S84914)
  • R56AG053267 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • U01AG059798 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • R01AG053267 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • R01AG068319 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Toegang tot DIAN-TU-onderzoeksgegevens zal het DIAN-TU-gegevenstoegangsbeleid volgen, dat voldoet aan de richtlijnen die zijn opgesteld door de Collaboration for Alzheimer's Prevention [CAP REF].

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren