Klinische studie om de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid te onderzoeken na eenmalige toediening van CHF6001 bij proefpersonen met milde, matige en ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking met gematchte gezonde controlepersonen

Inclusiecriteria:

• Alle onderwerpen:

  1. schriftelijke geïnformeerde toestemming van de proefpersoon verkregen voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure;
  2. Vaardigheid om de onderzoeksprocedures en de daaraan verbonden risico's te begrijpen, en het vermogen om regenachtig te zijn om de inhalatoren correct te gebruiken en om voldoende inspiratoire stroom (PIF; ten minste 40 l/min) te genereren met behulp van de In-Check DIAL-set volgens de NEXThaler®-inhalator weerstand;
  3. 12-afleidingen gedigitaliseerd elektrocardiogram (ECG) in drievoud beschouwd als normaal (40 slagen per minuut [bpm] ≤ hartslag [HR] ≤ 110 bpm, 120 ms ≤ PR-interval [PR] ≤ 210 ms, QRS-interval [QRS] ≤ 120 ms, QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia [QTcF] ≤ 450 ms voor mannen en QTcF ≤ 470 ms voor vrouwen) bij screeningbezoek. De gemiddelde waarde moet binnen het gedefinieerde bereik liggen;
  4. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 40 tot en met 80 jaar;
  5. Proefpersonen moeten ten minste 45 kg wegen voor vrouwen en 50 kg voor mannen om aan het onderzoek deel te nemen, en ze moeten een body mass index hebben van 18 tot en met 35 kg/m2;
  6. Niet- of ex-rokers die < 5 pakjaren (pakjaren = het aantal pakjes sigaretten per dag maal het aantal jaren) hebben gerookt en > 1 jaar voor screening zijn gestopt met roken;
  7. Vrouwelijke onderwerpen: een. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die aan een van de volgende criteria voldoen: i. WOCBP met vruchtbare mannelijke partners: zij en/of hun partner moeten bereid zijn om ten minste een acceptabele effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot het stopzetten van de studie; of ii. WOCBP met niet-vruchtbare mannelijke partners (anticonceptie is in dit geval niet nodig); b. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, gedefinieerd als fysiologisch niet in staat om zwanger te worden (d.w.z. postmenopauzale of permanent steriel. Tubaligatie of gedeeltelijke chirurgische ingrepen zijn niet acceptabel.
  8. Vitale functies binnen normale grenzen bij screening: diastolische bloeddruk (DBP) 40-89 mmHg en systolische bloeddruk (SBP) 90-139 mmHg, inclusief extremen (twee metingen uitgevoerd na minstens 5 minuten rust).
  9. Lichaamstemperatuur < 37,5 °C bij screening en voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling;

  10. Longfunctiemetingen binnen normale grenzen bij screening: geforceerd expiratoir volume binnen de eerste seconde (FEV1) > 80% voorspeld en FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio > 0,70;

      Alleen gezonde proefpersonen:

  11. Goede mentale en fysieke toestand, bepaald op basis van de medische geschiedenis en een algemeen klinisch onderzoek, bij screening en voorafgaand aan de studiebehandeling;

  12. Komt overeen met ten minste één proefpersoon met leverfunctiestoornis die in het onderzoek is opgenomen met betrekking tot ras, geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en lichaamsgewicht (± 15%)

      Alleen proefpersonen met leverfunctiestoornis:

  13. Gedocumenteerde chronische stabiele leverziekte op basis van de Child-Pugh-score en classificatie (Child-Pugh-klasse A [mild], B [matig] of C [ernstig]) bij screening en op dag -1:
  14. Leverbeschadiging moet worden veroorzaakt door een primaire leveraandoening, niet als een complicatie van andere onderliggende ziekten.

Uitsluitingscriteria:

• Alle onderwerpen:

  1. Alleen voor vrouwen: zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve laboratoriumtest op humaan choriongonadotrofine in het serum. Serumzwangerschapstest uit te voeren bij screening en urinezwangerschapstest uit te voeren voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling;
  2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen (d.w.z. voorgeschiedenis van astma, waaronder astma bij kinderen);
  3. Positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of HIV2-serologie bij screening;
  4. De proefpersoon heeft vooraf geplande operaties of procedures die de uitvoering van het onderzoek zouden kunnen verstoren;
  5. Gedocumenteerde diagnose van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) in de afgelopen 8 weken, of complicaties van deze ziekte, die niet zijn verdwenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening of voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling;
  6. Bloeddonatie of bloedverlies (≥ 450 ml) minder dan 2 maanden voorafgaand aan de screening of voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling;
  7. Abnormaal hemoglobinegehalte gedefinieerd als < 13 g/dl voor mannen en < 11 g/dl voor vrouwen bij screening;
  8. Gedocumenteerde geschiedenis van drugsmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening of een positieve urinedrugscreening geëvalueerd bij de screening of voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling;
  9. Inname van niet-toegestane gelijktijdige medicatie in de vooraf bepaalde periode voorafgaand aan de screening of voorafgaand aan toediening van de studiebehandeling, of van de proefpersoon wordt verwacht dat hij tijdens de studie niet-toegestane gelijktijdige medicatie neemt
  10. Ongeschikte aderen voor herhaalde venapunctie;
  11. Deelname aan een andere klinische studie waarbij een experimentele behandeling is ontvangen en de laatste onderzoeken minder dan 8 weken voorafgaand aan de screening zijn uitgevoerd;
  12. Aanwezigheid van een huidige infectie of eerdere infectie die minder dan 7 dagen voorafgaand aan de screening of toediening van de studiebehandeling is verdwenen;
  13. Bekende intolerantie en/of overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen in de formulering die in het onderzoek is gebruikt;
  14. Zware cafeïnedrinker (gemiddeld > 5 kopjes of glazen cafeïnehoudende dranken per dag, b.v. koffie, thee, cola, gerekend naar aantal standaard espressoporties);
  15. Positieve urinetest voor cotinine bij screening of voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling;
  16. Contra-indicaties/waarschuwingen/voorzorg bij gebruik: contra-indicaties voor het geneesmiddel voor onderzoek vormen een uitsluitingscriterium. Voor waarschuwingen/voorzorgsmaatregel voor gebruik wordt de geschiktheid beoordeeld door de onderzoeker;
  17. Het gebruik van elk soort elektronisch rookapparaat binnen 6 maanden vóór de screening en vóór de toediening van de studiebehandeling;

  18. Klinisch relevante en/of ongecontroleerde cardiovasculaire, renale, gastro-intestinale, hematologische, endocriene, metabolische, respiratoire, neurologische, neoplastische of psychiatrische aandoening die, op basis van het oordeel van de onderzoeker, een succesvolle afronding van dit onderzoek kan belemmeren.

      Alleen gezonde proefpersonen:

  19. Elke leveraandoening die, op basis van het medische oordeel van de onderzoeker, een succesvolle afronding van dit onderzoek kan belemmeren;
  20. Positieve resultaten van de hepatitis-serologie die wijzen op acute of chronische hepatitis B of hepatitis C (bijv. positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg], hepatitis B-kernantilichaam [immunoglobuline M-antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen; IgM anti-HBc], antilichaam tegen hepatitis C-virus [HCV]); Opmerking: proefpersonen met een geïsoleerd antilichaam tegen HBsAg (anti-HBs) positief resultaat, immuun vanwege een medische voorgeschiedenis van vaccinatie, zijn toegestaan;
  21. Abnormale leverenzymen bij screening of voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling (alanineaminotransferase [ALAT], aspartaataminotransferase [ASAT], gamma-glutamyltranspeptidase, alkalische fosfatase of totaal bilirubine; ALAT of ASAT > 1,5 keer de bovengrens van normaal [ULN], bilirubine > 1,5 keer de ULN);
  22. Gedocumenteerde geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening of een positieve alcoholademtest bij de screening of voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling;

  23. Klinisch relevante abnormale laboratoriumwaarden bij screening die een onbekende ziekte suggereren en verder klinisch onderzoek vereisen of die de veiligheid van de proefpersoon of de evaluatie van het resultaat van de studie kunnen beïnvloeden volgens het oordeel van de onderzoeker;

      Alleen proefpersonen met leverfunctiestoornis:

  24. Verminderde nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2) als gevolg van primaire of secundaire nierziekte (bijv. hepatorenaal syndroom);
  25. Gedocumenteerde geschiedenis van alcoholmisbruik binnen ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening of een positieve alcoholademtest bij de screening of voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling;
  26. Ernstige complicaties van leverziekte in de voorafgaande 3 maanden voorafgaand aan inschrijving (bijv. Graad 3-4 encefalopathie, ernstige ascites, ernstige hemostatische stoornis, gastro-intestinale bloeding, spontane bacteriële peritonitis of bezoek aan spoedeisende hulp/hospitalisatie vanwege leverziekte);