Estudio clínico para investigar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad después de la administración única de CHF6001 en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave en comparación con sujetos de control sanos emparejados

Criterios de inclusión:

• Todas las materias:

  1. El consentimiento informado por escrito del sujeto obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
  2. Habilidad para entender los procedimientos del estudio y los riesgos involucrados, y habilidad para aprender a usar los inhaladores correctamente y generar suficiente flujo inspiratorio máximo (PIF; al menos 40 L/min) usando el In-Check DIAL configurado según el inhalador NEXThaler® resistencia;
  3. Electrocardiograma (ECG) digitalizado de 12 derivaciones por triplicado considerado normal (40 latidos por minuto [lpm] ≤ frecuencia cardíaca [FC] ≤ 110 lpm, 120 ms ≤ intervalo PR [PR] ≤ 210 ms, intervalo QRS [QRS] ≤ 120 ms, intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia [QTcF] ≤ 450 ms para hombres y QTcF ≤ 470 ms para mujeres) en la visita de selección. El valor medio debe estar dentro del rango definido;
  4. Sujetos masculinos y femeninos de 40 a 80 años inclusive;
  5. Los sujetos deben pesar al menos 45 kg para mujeres y 50 kg para hombres para participar en el estudio, y deben tener un índice de masa corporal dentro del rango de 18 a 35 kg/m2 inclusive;
  6. No fumadores o ex fumadores que fumaron < 5 paquetes-año (paquetes-año = el número de paquetes de cigarrillos por día multiplicado por el número de años) y dejaron de fumar > 1 año antes de la selección;
  7. Sujetos femeninos: a. Mujeres en edad fértil (WOCBP) que cumplan uno de los siguientes criterios: i. WOCBP con parejas masculinas fértiles: ellos y/o su pareja deben estar dispuestos a usar al menos un método anticonceptivo efectivo aceptable desde la firma del consentimiento informado y hasta la interrupción del estudio; o ii. WOCBP con parejas masculinas no fértiles (no se requiere anticoncepción en este caso); b. Mujeres en edad fértil definidas como fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas (es decir, posmenopáusicas o permanentemente estériles. La ligadura de trompas o las intervenciones quirúrgicas parciales no son aceptables.
  8. Signos vitales dentro de los límites normales en la selección: presión arterial diastólica (PAD) 40-89 mmHg y presión arterial sistólica (PAS) 90-139 mmHg, extremos incluidos (dos medidas realizadas después de al menos 5 minutos de reposo).
  9. Temperatura corporal < 37,5 °C en la selección y antes de la administración del tratamiento del estudio;

  10. Mediciones de la función pulmonar dentro de los límites normales en la selección: volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) > 80 % del valor teórico y relación FEV1/capacidad vital forzada (FVC) > 0,70;

      Solo sujetos sanos:

  11. Buen estado mental y físico, determinado sobre la base del historial médico y un examen clínico general, en la selección y antes de la administración del tratamiento del estudio;

  12. Emparejado con al menos un sujeto con insuficiencia hepática inscrito en el estudio con respecto a la raza, el sexo, la edad (±10 años) y el peso corporal (±15 %)

      Solo sujetos con insuficiencia hepática:

  13. Enfermedad hepática crónica estable documentada según la puntuación y la clasificación de Child-Pugh (Child-Pugh Clase A [leve], B [moderada] o C [grave]) en la selección y en el Día -1:
  14. La insuficiencia hepática debe ser causada por una enfermedad hepática primaria, no por una complicación de otras enfermedades subyacentes.

Criterio de exclusión:

• Todas las materias:

  1. Solo para mujeres: mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana en suero positiva. Prueba de embarazo en suero que se realizará en la selección y prueba de embarazo en orina que se realizará antes de la administración del tratamiento del estudio;
  2. Sujetos con antecedentes de problemas respiratorios (es decir, antecedentes de asma, incluido el asma infantil);
  3. Serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o VIH2 en la selección;
  4. El sujeto tiene una cirugía o procedimientos planificados previamente que podrían interferir con la realización del estudio;
  5. Diagnóstico documentado de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) dentro de las últimas 8 semanas, o complicaciones de esta enfermedad, que no se resolvió dentro de los 14 días anteriores a la selección o antes de la administración del tratamiento del estudio;
  6. Donación de sangre o pérdida de sangre (≥ 450 ml) menos de 2 meses antes de la selección o antes de la administración del tratamiento del estudio;
  7. Nivel anormal de hemoglobina definido como < 13 g/dL para hombres y < 11 g/dL para mujeres en la selección;
  8. Historial documentado de abuso de drogas dentro de los 12 meses anteriores a la selección o una prueba de detección de drogas en orina positiva evaluada en la selección o antes de la administración del tratamiento del estudio;
  9. Ingesta de medicamentos concomitantes no permitidos en el período predefinido antes de la selección o antes de la administración del tratamiento del estudio, o se espera que el sujeto tome medicamentos concomitantes no permitidos durante el estudio
  10. Venas inadecuadas para venopunción repetida;
  11. Participación en otro estudio clínico donde se recibió un tratamiento de investigación y las últimas investigaciones se realizaron menos de 8 semanas antes de la selección;
  12. Presencia de cualquier infección actual o infección previa que se resolvió menos de 7 días antes de la selección o de la administración del tratamiento del estudio;
  13. Intolerancia conocida y/o hipersensibilidad a alguno de los excipientes contenidos en la formulación utilizada en el estudio;
  14. Bebedor empedernido de cafeína (promedio de > 5 tazas o vasos al día de bebidas con cafeína, p. café, té, cola, calculado por número de porciones estándar de espresso);
  15. Prueba de orina positiva para cotinina en la selección o antes de la administración del tratamiento del estudio;
  16. Contraindicaciones/advertencias/precauciones de uso: las contraindicaciones del medicamento en investigación constituyen un criterio de exclusión. Para advertencias/precauciones de uso, la elegibilidad será juzgada por el Investigador;
  17. El uso de cualquier tipo de dispositivo electrónico para fumar dentro de los 6 meses anteriores a la selección y antes de la administración del tratamiento del estudio;

  18. Trastornos cardiovasculares, renales, gastrointestinales, hematológicos, endocrinos, metabólicos, respiratorios, neurológicos, neoplásicos o psiquiátricos clínicamente relevantes y/o no controlados que, según el juicio del investigador, puedan interferir con la finalización exitosa de este estudio.

      Solo sujetos sanos:

  19. Cualquier trastorno hepático que, según el juicio médico del Investigador, pueda interferir con la finalización exitosa de este estudio;
  20. Resultados positivos de la serología de hepatitis que indican hepatitis B o hepatitis C aguda o crónica (p. antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HBsAg], anticuerpo central de hepatitis B [anticuerpo inmunoglobulina M contra antígeno central de hepatitis B; IgM anti-HBc], anticuerpo contra el virus de la hepatitis C [HCV]); Nota: Se permiten sujetos con un anticuerpo aislado para HBsAg (anti-HBs) positivo, inmunes debido a un historial médico de vacunación;
  21. Enzimas hepáticas anormales en la selección o antes de la administración del tratamiento del estudio (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], gamma-glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina o bilirrubina total; ALT o AST > 1,5 veces el límite superior normal [ULN], bilirrubina > 1,5 veces el ULN);
  22. Historial documentado de abuso de alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la selección o una prueba de alcoholemia positiva en la selección o antes de la administración del tratamiento del estudio;

  23. Valores de laboratorio anormales clínicamente relevantes en la selección que sugieran una enfermedad desconocida y requieran más investigación clínica o que puedan afectar la seguridad del sujeto o la evaluación del resultado del estudio según el juicio del Investigador;

      Solo sujetos con insuficiencia hepática:

  24. Deterioro de la función renal (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2) debido a una enfermedad renal primaria o secundaria (p. síndrome hepatorrenal);
  25. Historial documentado de abuso de alcohol dentro de al menos 3 meses antes de la selección o una prueba de alcohol en aliento positiva en la selección o antes de la administración del tratamiento del estudio;
  26. Complicaciones graves de enfermedad hepática en los 3 meses anteriores a la inscripción (p. encefalopatía de grado 3-4, ascitis grave, insuficiencia hemostática grave, hemorragia gastrointestinal, peritonitis bacteriana espontánea o visita a urgencias/hospitalización por enfermedad hepática);