Estudo clínico para investigar a farmacocinética, segurança e tolerabilidade após administração única de CHF6001 em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave em comparação com indivíduos de controle saudáveis ​​pareados

Critério de inclusão:

• Todos os assuntos:

  1. Consentimento informado por escrito do sujeito obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo;
  2. Capacidade de entender os procedimentos do estudo e os riscos envolvidos, e capacidade de tomar chuva para usar os inaladores corretamente e gerar pico de fluxo inspiratório suficiente (PIF; pelo menos 40 L/min) usando o conjunto In-Check DIAL de acordo com o inalador NEXThaler® resistência;
  3. Eletrocardiograma (ECG) digitalizado de 12 derivações em triplicata considerado normal (40 batimentos por minuto [bpm] ≤ frequência cardíaca [FC] ≤ 110 bpm, 120 ms ≤ intervalo PR [PR] ≤ 210 ms, intervalo QRS [QRS] ≤ 120 ms, intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia [QTcF] ≤ 450 ms para homens e QTcF ≤ 470 ms para mulheres) na consulta de triagem. O valor médio deve estar dentro do intervalo definido;
  4. Indivíduos do sexo masculino e feminino com idade entre 40 e 80 anos inclusive;
  5. Os indivíduos devem pesar pelo menos 45 kg para mulheres e 50 kg para homens para participar do estudo e devem ter um índice de massa corporal na faixa de 18 a 35 kg/m2 inclusive;
  6. Não ou ex-fumantes que fumavam < 5 maços-ano (maços-ano = número de maços de cigarro por dia vezes o número de anos) e pararam de fumar > 1 ano antes da triagem;
  7. Sujeitos femininos: a. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) preenchendo um dos seguintes critérios: i. WOCBP com parceiros férteis do sexo masculino: eles e/ou seus parceiros devem estar dispostos a usar pelo menos um método de controle de natalidade eficaz aceitável desde a assinatura do consentimento informado e até a descontinuação do estudo; ou ii. WOCBP com parceiros masculinos não férteis (a contracepção não é necessária neste caso); b. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar definidos como fisiologicamente incapazes de engravidar (i.e. pós-menopausa ou permanentemente estéril. Laqueadura tubária ou intervenções cirúrgicas parciais não são aceitáveis.
  8. Sinais vitais dentro dos limites normais na triagem: pressão arterial diastólica (PAD) 40-89 mmHg e pressão arterial sistólica (PAS) 90-139 mmHg, incluindo os extremos (duas medidas realizadas após pelo menos 5 minutos de repouso).
  9. Temperatura corporal < 37,5°C na triagem e antes da administração do tratamento do estudo;

  10. Medidas da função pulmonar dentro dos limites normais na triagem: volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) > 80% do previsto e relação VEF1/capacidade vital forçada (CVF) > 0,70;

      Apenas indivíduos saudáveis:

  11. Bom estado mental e físico, determinado com base no histórico médico e exame clínico geral, na triagem e antes da administração do tratamento do estudo;

  12. Correspondido a pelo menos um indivíduo com insuficiência hepática inscrito no estudo com relação à raça, sexo, idade (±10 anos) e peso corporal (±15%)

      Indivíduos com insuficiência hepática apenas:

  13. Doença hepática crônica estável documentada com base na pontuação e classificação de Child-Pugh (Child-Pugh Classe A [leve], B [moderada] ou C [grave]) na triagem e no Dia -1:
  14. A insuficiência hepática deve ser causada por doença hepática primária, não uma complicação de outras doenças subjacentes.

Critério de exclusão:

• Todos os assuntos:

  1. Apenas para mulheres: mulheres grávidas ou lactantes, onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana positiva no soro. Teste de gravidez de soro a ser realizado na triagem e teste de gravidez de urina a ser realizado antes da administração do tratamento do estudo;
  2. Indivíduos com histórico de problemas respiratórios (ou seja, história de asma incluindo asma na infância);
  3. Sorologia positiva para vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 ou HIV2 na triagem;
  4. O sujeito tem cirurgia ou procedimentos pré-planejados que interfeririam na condução do estudo;
  5. Diagnóstico documentado da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) nas últimas 8 semanas, ou complicações desta doença, que não foram resolvidas dentro de 14 dias antes da triagem ou antes da administração do tratamento do estudo;
  6. Doação de sangue ou perda de sangue (≥ 450 mL) menos de 2 meses antes da triagem ou antes da administração do tratamento do estudo;
  7. Nível anormal de hemoglobina definido como < 13 g/dL para homens e < 11 g/dL para mulheres na triagem;
  8. Histórico documentado de abuso de drogas dentro de 12 meses antes da triagem ou triagem positiva de drogas na urina avaliada na triagem ou antes da administração do tratamento do estudo;
  9. Ingestão de medicamentos concomitantes não permitidos no período predefinido antes da triagem ou antes da administração do tratamento do estudo, ou espera-se que o sujeito tome medicamentos concomitantes não permitidos durante o estudo
  10. Veias inadequadas para venopunção repetida;
  11. Participação em outro estudo clínico em que um tratamento experimental foi recebido e as últimas investigações foram realizadas menos de 8 semanas antes da triagem;
  12. Presença de qualquer infecção atual ou infecção anterior que foi resolvida menos de 7 dias antes da triagem ou da administração do tratamento do estudo;
  13. Intolerância e/ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes contidos na formulação utilizada no estudo;
  14. Bebedor pesado de cafeína (média de > 5 xícaras ou copos por dia de bebidas com cafeína, por ex. café, chá, cola, calculado pelo número de porções padrão de café expresso);
  15. Teste de urina positivo para cotinina na triagem ou antes da administração do tratamento do estudo;
  16. Contra-indicações/advertências/precauções de utilização: as contra-indicações ao medicamento experimental constituem critério de exclusão. Para advertências/precauções de uso, a elegibilidade será julgada pelo Investigador;
  17. O uso de qualquer tipo de dispositivo eletrônico para fumar dentro de 6 meses antes da triagem e antes da administração do tratamento do estudo;

  18. Distúrbios cardiovasculares, renais, gastrointestinais, hematológicos, endócrinos, metabólicos, respiratórios, neurológicos, neoplásicos ou psiquiátricos clinicamente relevantes e/ou não controlados que, com base no julgamento do investigador, podem interferir na conclusão bem-sucedida deste estudo.

      Apenas indivíduos saudáveis:

  19. Qualquer distúrbio hepático que, com base no julgamento médico do investigador, possa interferir na conclusão bem-sucedida deste estudo;
  20. Resultados positivos da serologia da hepatite que indicam hepatite B ou hepatite C aguda ou crónica (p. antigénio de superfície de hepatite B positivo [HBsAg], anticorpo de núcleo de hepatite B [anticorpo de imunoglobulina M para antigénio de núcleo de hepatite B; IgM anti-HBc], anticorpo do vírus da hepatite C [HCV]); Nota: São permitidos indivíduos com resultado positivo de anticorpo isolado para HBsAg (anti-HBs), imunes por histórico médico de vacinação;
  21. Enzimas hepáticas anormais na triagem ou antes da administração do tratamento do estudo (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST], gama-glutamil transpeptidase, fosfatase alcalina ou bilirrubina total; ALT ou AST > 1,5 vezes o limite superior do normal [ULN], bilirrubina > 1,5 vezes o LSN);
  22. História documentada de abuso de álcool dentro de 12 meses antes da triagem ou um teste de bafômetro positivo para álcool na triagem ou antes da administração do tratamento do estudo;

  23. Valores laboratoriais anormais clinicamente relevantes na triagem sugerindo uma doença desconhecida e exigindo investigação clínica adicional ou que possam afetar a segurança do sujeito ou a avaliação do resultado do estudo de acordo com o julgamento do investigador;

      Indivíduos com insuficiência hepática apenas:

  24. Função renal prejudicada (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] < 60 mL/min/1,73 m2) devido a doença renal primária ou secundária (p. síndrome hepatorrenal);
  25. História documentada de abuso de álcool dentro de pelo menos 3 meses antes da triagem ou um teste de bafômetro positivo para álcool na triagem ou antes da administração do tratamento do estudo;
  26. Complicações graves de doença hepática nos 3 meses anteriores à inscrição (por exemplo, encefalopatia de grau 3-4, ascite grave, insuficiência hemostática grave, hemorragia gastrointestinal, peritonite bacteriana espontânea ou consulta/hospitalização no serviço de urgência devido a doença hepática);