MTB cfDNA-niveaus in TBP (MYDNITE)

Tuberculose (tbc) is een van de grootste wereldwijde bedreigingen voor de gezondheid, met een geschatte wereldwijde incidentie van 9,87 miljoen gevallen in 2020, en het is de tweede belangrijkste infectieuze doodsoorzaak na COVID-19. Afgezien van longaandoening, de meest voorkomende manifestatie van tbc, trof 22,3% van de tbc-patiënten in Hong Kong extrapulmonale tbc (EPTB) en ging gepaard met een slechter behandelresultaat dan pulmonale tbc. Onder EPTB is tbc-pleuritis (TBP) de meest voorkomende vorm, goed voor 41,2% in Hong Kong en ongeveer 50% in twee multicenter Chinese onderzoeken.

Net als bij andere soorten EPTB, is de microbiologische diagnose van TBP vaak moeilijk vanwege de paucibacillaire betrokkenheid (tbc-ziekte veroorzaakt door een klein aantal bacteriën) van de geïnfecteerde organen. Daarom ontving een aanzienlijk deel van de patiënten een empirische behandeling tegen tuberculose op basis van compatibele klinische presentaties (exsudatieve pleurale effusie met verhoogd adenosinedeaminasegehalte in pleuravocht), bij gebrek aan diagnostische onderzoeksresultaten en alternatieve klinische verklaring. De conventionele diagnostische tests voor TBP door middel van zuurvaste bacillen (AFB) kleuring en cultuur van de pleuravocht zijn onvoldoende gevoelig, en de lange doorlooptijd van kweek zou de initiële klinische behandeling vertragen. Hoewel een positieve histologische bevinding van granulomateuze ontsteking van de pleurale biopsie wordt beschouwd als diagnostisch equivalent voor TBP, is het procedurele risico van pleurale biopsie, met name bloeding en visceraal letsel, nog steeds een punt van zorg [9]. Van het historische cohort van extrapulmonale tbc in Hong Kong werden slechts 10,6% en 39,7% van de tbc gediagnosticeerd door respectievelijk kweek en histologie. Evenzo is de werkzaamheid van moleculaire tests op EPTB ook beperkt, vermoedelijk vanwege een lage bacteriële belasting en MTB-DNA-niveau. In een systematische review waren de gepoolde sensitiviteit en specificiteit van Xpert® MTB/RIF (Xpert; Cepheid; Sunnyvale, CA, VS) voor het detecteren van MTB-DNA in pleuravocht tegen kweek 50,9% en 99,2% in TBP. Gezien de lage gevoeligheid is een negatief Xpert-resultaat niet betrouwbaar om TBP uit te sluiten. De nieuwste versie van Xpert, Xpert® MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra), is ontwikkeld om de gevoeligheid van de tbc-diagnose te verbeteren en de identificatie van rifampicineresistentie te verbeteren. Het diagnostische nut ervan in TBP is echter nog steeds niet optimaal. Mekkaoui et al rapporteerden dat de sensitiviteit en specificiteit van Xpert Ultra in het pleuravocht 66,7% en 99,5% specificiteit waren. In een ander onderzoek waarin de diagnostische prestaties van Xpert Ultra en Xpert op EPTB door Christopher et al werden vergeleken, had Xpert Ultra een hogere gevoeligheid dan Xpert (53,8% versus 46,2%) voor pleuravocht tegen MTB-kweek en samengestelde referentiestandaard, maar het bereikte niet statistische significantie.

Als een vorm van vloeibare biopsie kan het MTB-celvrije DNA (MTB-cfDNA) in het pleuravocht een snelle, nieuwe en levensvatbare optie zijn om TBP te diagnosticeren. Met dit nieuwe hulpmiddel hoeven patiënten mogelijk geen pleurale biopsie te ondergaan om de diagnose TBP vast te stellen. Yang et al rapporteerden dat de gevoeligheid van MTB cfDNA en Xpert respectievelijk 79,5% en 38,5% was met behulp van de vooraf gespecificeerde samengestelde referentiestandaard (inclusief de resultaten van sputumkweek, sputum Xpert, pleurale effusiekweek, pleurale effusie Xpert of pleurale biopsie), terwijl de gevoeligheden zouden toenemen tot respectievelijk 96,6% en 79,7% in pleuravocht Xpert en/of kweekpositieve TBP-monsters. De reden voor verschillende gevoeligheden van MTB-cfDNA bij het diagnosticeren van TBP op basis van samengestelde eindpunten en microbiologische methoden was onduidelijk, hoewel dit mogelijk te wijten is aan de verschillende MTB-bacteriebelasting zoals weerspiegeld door de kweekstatus in de pleuravocht. Desalniettemin kan dit gunstige resultaat worden vertaald in het vermijden van meer dan 60% van onnodige invasieve pleurale biopsieën als MTB cfDNA wordt beschouwd als een gouden standaard voor de diagnose van TBP.

Voordat de meting van MTB-cfDNA wordt geïntroduceerd bij het diagnosticeren van TBP, moet de correlatie tussen MTB-cfDNA-niveau en MTB-cultuur-positieve TBP, MTB-cultuur-negatieve TBP en verschillende soorten niet-TBP pleurale effusie grondig worden geëvalueerd. We veronderstellen dat het MTB-cfDNA beter presteert dan de MTB-cultuur bij het diagnosticeren van TBP; met een hoge mate van overeenstemming tussen het MTB-cfDNA-niveau en de diagnose van TBP, met hoge, intermediaire en lage MTB-cfDNA-niveaus in respectievelijk MTB-cultuur-positieve TBP, MTB-cultuur-negatieve TBP en niet-TB pleurale effusies. Een dergelijke concordantie is een cruciale stap om de diagnostische nauwkeurigheid te valideren voordat deze in de klinische setting wordt geïntroduceerd.

Er zijn opkomende gegevens die wijzen op de wisselwerking tussen darmmicrobiota en de vatbaarheid voor tuberculose. De koppeling tussen darmmicrobiota en TBP is echter niet onderzocht

Het doel van de huidige studie is om de MTB-cfDNA-niveaus te correleren met verschillende oorzaken van pleurale effusie en om de diagnostische prestaties van verschillende tests bij het diagnosticeren van TBP te evalueren.