Exocriene pancreasinsufficiëntie na acute pancreatitis en pancreasenzymsubstitutietherapie

Inleiding: Acute pancreatitis vertegenwoordigt een acuut ontstekingsproces van de alvleesklier, dat lokale en systemische complicaties ondergaat, gepaard gaat met niet te verwaarlozen morbiditeit en mortaliteit, en een aanzienlijke impact heeft op de economie en de levenskwaliteit. Zelfs na de herstelfase komen de ontwikkeling en persistentie van gevolgen van het inflammatoire/necrotische proces, waaronder exocriene en endocriene pancreasinsufficiëntie, vaak voor. Hoewel goed gedocumenteerd als gevolg van andere pancreasaandoeningen, is exocriene pancreasinsufficiëntie (EPI) na acute pancreatitis slecht bestudeerd en waarschijnlijk ondergediagnosticeerd. De prevalentie, diagnose, onafhankelijke risicofactoren en therapeutische benaderingen voor EPI na acute pancreatitis moeten verder worden onderzocht. Recent bewijs suggereert de betrokkenheid van de pancreas-darmas en immunologische disfunctie bij verschillende pancreaspathologieën, hoewel hun rol in de ontwikkeling van EPI na acute pancreatitis nog steeds schaars is. Pancreasenzymvervangende therapie (PERT) is de enige behandeling die momenteel beschikbaar is in EPI, maar de timing voor start en duur van deze therapie bij acute pancreatitis moet nog worden vastgesteld.

Doelstellingen: Primaire doelstellingen: Het bepalen van de prevalentie, klinische, analytische en nutritionele biomarkers en duur van EPI na acute pancreatitis, evenals veranderingen in de darmmicrobiota en immunologische respons, en kwaliteit van leven bij EPI en respons op PERT na acute pancreatitis. Secundaire doelstellingen: het bepalen van de prevalentie en biomarkers geassocieerd met endocriene pancreasinsufficiëntie na acute pancreatitis en de aanwezigheid van darmdysbiose en immunologische veranderingen bij acute pancreatitis volgens de ernst ervan.

Methoden: Prospectieve longitudinale studie van het totaal aantal patiënten dat achtereenvolgens is opgenomen in de afdeling Gastro-enterologie van het Coimbra Hospital en Universitair Centrum met de diagnose acute pancreatitis en dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie van PERT bij patiënten die EPI ontwikkelen na acute pancreatitis. Deze studie zal worden uitgevoerd in 4 fasen: Fase 1 - Rekrutering van patiënten met acute pancreatitis en stratificatie van hen volgens de ernst van acute pancreatitis en ontwikkeling van EPI (follow-up van 12 maanden), gediagnosticeerd door fecale elastase-1, 13C-gelabeld gemengde triglyceride-ademtest die de exocriene pancreasfunctie beoordeelt en deze vergelijkt met kwantificering van fecaal vet gedurende 72 uur, als gouden standaard; Fase 2 - Dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met EPI na acute pancreatitis voor PERT met beoordeling van werkzaamheid en veiligheid van deze therapie 1 en 6 maanden na randomisatie; Fase 3 - Evaluatie van rijkdom, diversiteit en uniformiteit van darmmicrobiota door DNA-sequencing met behulp van het hypervariabele gebied van het 16S ribosomale RNA-gen als taxonomische identificatiemarker en beoordeling van kwaliteit van leven met behulp van SF-36 en QLC-C30-V.3 schalen (gevalideerde versies voor de Portugese bevolking) bij EPI-patiënten na acute pancreatitis, en de impact van PERT op klinisch beloop, darmdysbiose en kwaliteit van leven van patiënten (bij de diagnose acute pancreatitis, EPI en na PERT); en Fase 4 - Analyse van immunologische veranderingen door studie van celpopulaties door middel van flowcytometrie (CD4+, CD8+, B-cel, T-cel, natural killer-cellen, celverhouding) en cytokines, chemokines en groeifactoren door xMAP/Luminex, op de diagnose van acute pancreatitis, EPI en na PERT.

Verwachte resultaten, impact en wetenschappelijke output: Gegevens over de prevalentie van EPI na acute pancreatitis in zijn verschillende vormen van ernst en de rol van darmdysbiose en immunologische veranderingen blijven onduidelijk. Verwacht wordt dat een adequate en tijdige diagnose van deze klinische aandoening een vroege start van de therapie mogelijk zal maken met een positief effect op het klinische beloop, de immunologische en darmhomeostase, de overleving en de kwaliteit van leven. Met deze studie verwachten we een prevalentie van EPI bij opname van 25-62%, die tijdens de follow-up zou moeten afnemen. Alcoholische etiologie, ernst van acute pancreatitis en de aanwezigheid van pancreasnecrose zouden positief geassocieerd moeten zijn met de aanwezigheid van EPI na acute pancreatitis. De prevalentie van endocriene pancreasinsufficiëntie (pre-diabetes of diabetes mellitus) zou tot 40% moeten bedragen. Voedingstekorten (enkel of meervoudig), ademtest die de exocriene pancreasfunctie beoordeelt en fecale elastase-1 zullen naar verwachting ook positief geassocieerd zijn met de ontwikkeling van EPI. Er wordt verwacht dat patiënten met acute pancreatitis die EPI ontwikkelen, significante veranderingen zullen ondergaan in de darmmicrobiota en immunologische respons, en PERT en/of darmmicrobiota modulerende therapie, inclusief prebiotica, probiotica, symbiotica en fecale microbiota transplantatie, en waarschijnlijk kunnen gerichte immunotherapieën een gunstig effect hebben op alle patiënten of risicogroepen, zoals EPI, ernstige of necrotiserende acute pancreatitis door darm- en immunologische dysbiose om te keren en de kwaliteit van leven te verbeteren.