Insuficiência Pancreática Exócrina Após Pancreatite Aguda e Terapia de Reposição Enzimática Pancreática

Introdução: A pancreatite aguda representa um processo inflamatório agudo do pâncreas, que cursa com complicações locais e sistêmicas, associada a morbidade e mortalidade não desprezíveis, e significativo impacto econômico e na qualidade de vida. Mesmo após a fase de recuperação, é frequente o desenvolvimento e persistência de sequelas do processo inflamatório/necrótico, incluindo insuficiências pancreáticas exócrinas e endócrinas. Embora bem documentada como consequência de outras condições pancreáticas, a insuficiência pancreática exócrina (IPE) após pancreatite aguda é pouco estudada e provavelmente subdiagnosticada. A prevalência, diagnóstico, fatores de risco independentes e abordagens terapêuticas para IPE após pancreatite aguda precisam de mais investigação. Evidências recentes sugerem o envolvimento do eixo pâncreas-intestinal e disfunção imunológica em diversas patologias pancreáticas, embora seu papel no desenvolvimento de IPE após pancreatite aguda ainda seja escasso. A terapia de reposição enzimática pancreática (PERT) é o único tratamento atualmente disponível na IPE, mas o momento para o início e a duração dessa terapia na pancreatite aguda ainda precisam ser estabelecidos.

Objetivos: Objetivos primários: Determinar a prevalência, biomarcadores clínicos, analíticos e nutricionais e duração do IPE após pancreatite aguda, bem como alterações na microbiota intestinal e resposta imunológica e qualidade de vida no EPI e resposta ao PERT após pancreatite aguda. Objetivos secundários: Determinar a prevalência e os biomarcadores associados à insuficiência endócrina pancreática após pancreatite aguda e a presença de disbiose intestinal e alterações imunológicas na pancreatite aguda de acordo com sua gravidade.

Métodos: Estudo longitudinal prospectivo do total de doentes internados consecutivamente no Serviço de Gastroenterologia do Hospital e Centro Universitário de Coimbra com diagnóstico de pancreatite aguda e ensaio clínico aleatorizado duplo-cego controlado por placebo de PERT em doentes que desenvolveram IPE após pancreatite aguda. Este estudo será realizado em 4 Fases: Fase 1 - Recrutamento de pacientes com pancreatite aguda e estratificação dos mesmos de acordo com a gravidade da pancreatite aguda e desenvolvimento de IPE (12 meses de acompanhamento), diagnosticados por elastase fecal-1, marcada com 13C teste respiratório do triglicerídeo misto avaliando a função pancreática exócrina e comparando-os com a quantificação da gordura fecal em 72 horas, como padrão-ouro; Fase 2 - Ensaio duplo-cego randomizado controlado por placebo em pacientes com IPE após pancreatite aguda para PERT com avaliação da eficácia e segurança desta terapia em 1 e 6 meses pós-randomização; Fase 3 - Avaliação da riqueza, diversidade e uniformidade da microbiota intestinal por sequenciamento de DNA utilizando a região hipervariável do gene do RNA ribossômico 16S como marcador de identificação taxonômica e avaliação da qualidade de vida utilizando SF-36 e QLC-C30-V.3 escalas (versões validadas para a população portuguesa) em doentes com IPE após pancreatite aguda, e o impacto do PERT na evolução clínica, disbiose intestinal e qualidade de vida dos doentes (no diagnóstico de pancreatite aguda, IPE e após PERT); e Fase 4 - Análise das alterações imunológicas através do estudo das populações celulares por citometria de fluxo (CD4+, CD8+, células B, células T, células natural killer, razão de células) e citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento por xMAP/Luminex, em o diagnóstico de pancreatite aguda, IPE e após PERT.

Resultados esperados, impacto e produção científica: Os dados sobre a prevalência de IPE após pancreatite aguda em suas diferentes formas de gravidade e o papel da disbiose intestinal e alterações imunológicas permanecem obscuros. Espera-se que um diagnóstico adequado e atempado desta condição clínica permita o início precoce da terapêutica com impacto positivo na evolução clínica, homeostase imunológica e intestinal, sobrevivência e qualidade de vida. Com este estudo esperamos obter uma prevalência de EPI na admissão de 25-62%, que deve diminuir durante o seguimento. A etiologia alcoólica, a gravidade da pancreatite aguda e a presença de necrose pancreática devem ser positivamente associadas à presença de IPE após pancreatite aguda. A prevalência de insuficiência pancreática endócrina (pré-diabetes ou diabetes mellitus) deve ser de até 40%. Espera-se também que déficits nutricionais (únicos ou múltiplos), teste respiratório avaliando a função pancreática exócrina e elastase-1 fecal estejam positivamente associados ao desenvolvimento de IPE. Espera-se que pacientes com pancreatite aguda desenvolvendo EPI tenham mudanças significativas na microbiota intestinal e na resposta imunológica, e PERT e/ou terapia moduladora da microbiota intestinal, incluindo prebióticos, probióticos, simbióticos e transplante de microbiota fecal, e provavelmente imunoterapias direcionadas podem ter um impacto benéfico em todos os pacientes ou grupos de risco, como IPE, pancreatite aguda grave ou necrosante, revertendo a disbiose intestinal e imunológica e melhorando a qualidade de vida.