Zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki po ostrym zapaleniu trzustki i terapii zastępczej enzymami trzustkowymi

Wstęp: Ostre zapalenie trzustki jest ostrym procesem zapalnym trzustki, który podlega powikłaniom miejscowym i ogólnoustrojowym, związanym z nie bez znaczenia chorobowością i śmiertelnością oraz istotnym wpływem na ekonomię i jakość życia. Nawet po fazie rekonwalescencji często dochodzi do rozwoju i utrzymywania się następstw procesu zapalnego/nekrotycznego, w tym zewnątrzwydzielniczej i wewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki. Chociaż dobrze udokumentowana jako konsekwencja innych chorób trzustki, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki (EPI) po ostrym zapaleniu trzustki jest słabo zbadana i prawdopodobnie niedodiagnozowana. Częstość występowania, rozpoznanie, niezależne czynniki ryzyka i podejścia terapeutyczne w przypadku EPI po ostrym zapaleniu trzustki wymagają dalszych badań. Ostatnie dowody sugerują udział osi trzustkowo-jelitowej i dysfunkcji immunologicznych w kilku patologiach trzustki, chociaż ich rola w rozwoju EPI po ostrym zapaleniu trzustki jest wciąż niewielka. Terapia zastępcza enzymami trzustkowymi (PERT) jest jedyną dostępną obecnie metodą leczenia EPI, ale czas rozpoczęcia i czas trwania tej terapii w ostrym zapaleniu trzustki pozostaje do ustalenia.

Cele: Główne cele: Określenie częstości występowania, klinicznych, analitycznych i żywieniowych biomarkerów oraz czasu trwania EPI po ostrym zapaleniu trzustki, a także zmian w mikroflorze jelitowej i odpowiedzi immunologicznej oraz jakości życia w EPI i odpowiedzi na PERT po ostrym zapaleniu trzustki. Cele drugorzędne: Określenie częstości występowania i biomarkerów związanych z niewydolnością endokrynną trzustki po ostrym zapaleniu trzustki oraz obecności dysbiozy jelitowej i zmian immunologicznych w ostrym zapaleniu trzustki w zależności od stopnia nasilenia.

Metody: Prospektywne badanie podłużne wszystkich pacjentów kolejno przyjmowanych na Oddział Gastroenterologii Szpitala i Centrum Uniwersyteckiego w Coimbrze z rozpoznaniem ostrego zapalenia trzustki oraz podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne PERT u pacjentów, u których rozwinęła się EPI po ostrym zapaleniu trzustki. To badanie zostanie przeprowadzone w 4 fazach: Faza 1 - Rekrutacja pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki i ich stratyfikacja w zależności od ciężkości ostrego zapalenia trzustki i rozwoju EPI (12-miesięczna obserwacja), zdiagnozowana na podstawie elastazy-1,13C w kale mieszany triglicerydowy test oddechowy oceniający czynność zewnątrzwydzielniczą trzustki i porównanie jej z 72-godzinnym oznaczeniem ilościowym tłuszczu w kale, jako złoty standard; Faza 2 - Podwójnie ślepe randomizowane badanie kontrolowane placebo u pacjentów z EPI po ostrym zapaleniu trzustki z powodu PERT z oceną skuteczności i bezpieczeństwa tej terapii po 1 i 6 miesiącach od randomizacji; Faza 3 - Ocena bogactwa, różnorodności i jednorodności mikroflory jelitowej poprzez sekwencjonowanie DNA z wykorzystaniem regionu hiperzmiennego genu 16S rybosomalnego RNA jako znacznika identyfikacji taksonomicznej oraz ocena jakości życia przy użyciu SF-36 i QLC-C30-V.3 skale (wersje zwalidowane dla populacji portugalskiej) u pacjentów z EPI po ostrym zapaleniu trzustki oraz wpływ PERT na przebieg kliniczny, dysbiozę jelitową i jakość życia pacjentów (w rozpoznaniu ostrego zapalenia trzustki, EPI i po PERT); oraz Faza 4 - Analiza zmian immunologicznych poprzez badanie populacji komórek za pomocą cytometrii przepływowej (CD4+, CD8+, limfocyty B, limfocyty T, komórki NK, stosunek komórek) oraz cytokin, chemokin i czynników wzrostu za pomocą xMAP/Luminex, w diagnostyka ostrego zapalenia trzustki, EPI i po PERT.

Oczekiwane wyniki, wpływ i dorobek naukowy: Dane dotyczące częstości występowania EPI po ostrym zapaleniu trzustki w różnych postaciach ciężkości oraz roli dysbiozy jelitowej i zmian immunologicznych pozostają niejasne. Oczekuje się, że trafne i terminowe rozpoznanie tego stanu klinicznego umożliwi wczesne rozpoczęcie terapii z pozytywnym wpływem na przebieg kliniczny, homeostazę immunologiczną i jelitową, przeżycie i jakość życia. Dzięki temu badaniu spodziewamy się uzyskać częstość występowania EPI przy przyjęciu na poziomie 25-62%, która powinna się zmniejszyć w trakcie obserwacji. Etiologia alkoholowa, nasilenie ostrego zapalenia trzustki i obecność martwicy trzustki powinny być dodatnio związane z obecnością EPI po ostrym zapaleniu trzustki. Częstość występowania niewydolności endokrynnej trzustki (stan przedcukrzycowy lub cukrzyca) powinna wynosić do 40%. Oczekuje się, że niedobory żywieniowe (pojedyncze lub wielokrotne), test oddechowy oceniający czynność zewnątrzwydzielniczą trzustki i elastaza-1 w kale będą pozytywnie związane z rozwojem EPI. Oczekuje się, że pacjenci z ostrym zapaleniem trzustki, u których rozwinie się EPI, będą mieli znaczące zmiany w mikroflorze jelitowej i odpowiedzi immunologicznej, a PERT i/lub terapia modulująca mikroflorę jelitową, w tym prebiotyki, probiotyki, symbiotyki i przeszczepy mikroflory kałowej, i prawdopodobnie ukierunkowane immunoterapie mogą mieć korzystny wpływ na wszystkich pacjentów lub grupy ryzyka, takie jak EPI, ciężkie lub martwicze ostre zapalenie trzustki poprzez odwrócenie dysbiozy jelitowej i immunologicznej oraz poprawę jakości życia.