PT886 voor de behandeling van patiënten met vergevorderde maag-, gastro-oesofageale overgangs- en pancreasadenocarcinomen

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder en in staat om geïnformeerde toestemming te ondertekenen en het protocol na te leven.
2. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST V1.1-criteria voor solide tumoren.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde niet-reseceerbare gevorderde of gemetastaseerde solide maag-, gastro-oesofageale junctie (GEJ) of pancreastumoren (type adenocarcinomen) die eerder zijn behandeld voor gevorderde (gemetastaseerde of inoperabele) ziekte of waarvoor behandeling niet beschikbaar is of niet wordt getolereerd.
4. Patiënten met HER2-overexpressie in de maag en GEJ-adenocarcinoom moeten anti-HER2-therapie (zoals Trastuzumab) hebben ondergaan, anders wordt anti-HER2-therapie niet getolereerd.

5. In staat om een ​​met formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselmonster (archiefweefsel of verse biopsie) te leveren om te worden beoordeeld op Claudine 18.2-expressie en andere biomarkers. Biopsie moet excisie, incisie of kernnaald zijn. Fijne naaldaspiratie is onvoldoende. Archiefmateriaal is acceptabel als de biopsie binnen 6 maanden is voltooid.

   • Voor inschrijving in de dosisescalatiefase zal de beoordeling van Claudin 18.2-expressie geen deel uitmaken van de toelatingscriteria; de beoordeling zal echter tijdens het onderzoek worden uitgevoerd ter ondersteuning van de analyse van potentiële responders.
   • ALLEEN voor inschrijving in de dosisuitbreidingsfase van het onderzoek, moet het tumormonster van de patiënt Claudine 18.2 tot expressie brengen in tumorcellen, zoals bepaald door immunohistochemie (IHC)-testen in het centrale laboratorium. Het minimale niveau van Claudine 18.2-expressie moet worden bepaald door beoordeling van tumormonsters uit de dosisescalatiefase.
6. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

7. Adequate orgaanfunctie bevestigd bij screening en binnen 96 uur na aanvang van de behandeling, zoals blijkt uit:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,5 g/dl (RBC-transfusies niet toegestaan ​​in de periode van 4 weken vóór inschrijving).
   • Bloedplaatjes (plt) ≥ 100 × 109/L
   • ASAT/SGOT en ALAT/SGPT ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5,0 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN zonder levermetastasen (of < 3,0 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn)
   • Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min (Cockcroft Gault-formule)
8. Resolutie van alle acute bijwerkingen als gevolg van eerdere kankertherapieën naar National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) Graad ≤ 1 of baseline (behalve alopecia of neuropathie).
9. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij alle premenopauzale vrouwen en vrouwen < 24 maanden na het begin van de menopauze (hadden een menstruatie in de afgelopen 24 maanden) en zijn in de vruchtbare leeftijd (vrouwen die een hysterectomie of bilaterale bij een ovariëctomie is geen zwangerschapstest nodig).
10. Moet ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen (inclusief mannelijke en vrouwelijke deelnemers en partners van proefpersonen) tijdens het onderzoek en tot ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld, correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die geen adequate anticonceptie gebruiken.
3. Auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twaalf maanden systemische behandeling nodig was.
4. Aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling. Doses corticosteroïden gelijk aan prednison 10 mg per dag of minder zijn toegestaan.
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, bestaande pneumonitis of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte. Geschiedenis van COVID-19-longontsteking met fibrotische veranderingen.

6. Patiënten met onbehandelde metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel (CZS) of metastasen in de hersenen/CZS die zijn gevorderd (bijv.

   Opmerking: Patiënten met behandelde hersenmetastasen die geen corticosteroïden meer gebruiken en 28 dagen klinisch stabiel zijn, komen in aanmerking voor inschrijving.

7. Patiënten met een bekende gelijktijdige maligniteit die voortschrijdt of die in de voorgaande 24 maanden behandeling voor actieve ziekte nodig hadden. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de cervix of andere niet-invasieve of indolente maligniteit die eerder potentieel curatieve behandeling.
8. Patiënten die een onderzoeksproduct hebben gekregen, < 5 halfwaardetijden.
9. Eerdere therapie met T-cellen, NK-cellen, Claudine 18-remmers of CD47-remmers, of anti-SIRPα (signaalregulerend eiwit alfa)-targetingmiddelen (eerdere Checkpoint-remmers anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapieën zijn toegestaan).
10. Patiënten die binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend-virusvaccinatie hebben gekregen (uitzondering Janssen JNJ-78436735 COVID-19-vaccin).

11. Verminderde hartfunctie of significante ziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

    • LVEF < 45% zoals bepaald met MUGA-scan of ECHO
    • Congenitaal lang QT-syndroom
    • QTcF ≥ 480 msec op screening-ECG
    • Instabiele angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
    • Acuut myocardinfarct of beroerte ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als bloeddruk van ≥ 150 mmHg systolisch en/of ≥ 90 mmHg diastolisch bij screening).
13. Eerdere hemolytische anemie of het syndroom van Evans in de afgelopen 3 maanden.
14. RBC-transfusie gedurende de periode van 4 weken voorafgaand aan inschrijving. RBC-transfusies zijn niet toegestaan ​​tijdens de screeningperiode en voorafgaand aan inschrijving om te voldoen aan de hemoglobine-inclusiecriteria.
15. Patiënten met ≥ Graad 3 neuropathie.
16. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde hypertriglyceridemie [triglyceriden > 500 mg/dl], of actieve infectie die parenterale behandeling vereist) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
17. Patiënten die chemotherapie hebben gekregen, ≤ 5 halfwaardetijden of 3 weken, afhankelijk van welke korter is (6 weken voor nitrosoureum of mitomycine-C), gerichte therapie of immunotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
18. Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere therapie
19. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere therapie.
20. Actieve maagperforatie, pylorusobstructie, volledige galwegobstructie, volledige of onvolledige darmobstructie die klinische interventie vereist, of pleurale effusie of peritoneale effusie die klinische interventie vereist.
21. Patiënten die momenteel worden behandeld met therapeutische doses warfarine-natrium (Coumadin®) of andere van coumarine afgeleide anticoagulantia (andere anticoagulantia zoals antitrombine- of factor X-remmers zijn toegestaan).
22. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-testen is niet verplicht; patiënten met goed gecontroleerde hiv kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker en goedkeuring van de sponsor).
23. Bewijs van actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C die niet voldoende onder controle is. (Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B of Hepatitis C kan inschrijving worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker en goedkeuring van de Sponsor.)
24. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een medische of psychiatrische aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de veilige deelname en therapietrouw van de patiënt aan het onderzoek zou kunnen belemmeren. Bijvoorbeeld aandoeningen die afhankelijk zijn van het tot stand brengen van collaterale circulatie, zoals perifere arteriële vaatziekte, herstelperiode van een hartinfarct, enz.
25. Heeft allergieën of overgevoeligheid voor polysorbaat 80, L-histidine, sucrose, L-arginine-HCl (PT886 inactieve ingrediënten).