PT886 Per il trattamento di pazienti con adenocarcinomi gastrici, della giunzione gastroesofagea e pancreatici avanzati

Criterio di inclusione:

1. 18 anni o più e in grado di firmare il consenso informato e rispettare il protocollo.
2. Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST V1.1 per i tumori solidi.
3. Tumori dello stomaco solido, della giunzione gastroesofagea (GEJ) o del pancreas (tipo adenocarcinoma) non resecabili avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente, precedentemente trattati per malattia avanzata (metastatica o non resecabile) o per i quali il trattamento non è disponibile o non è tollerato.
4. I pazienti con adenocarcinoma gastrico e GEJ con sovraespressione di HER2 devono aver subito una terapia anti-HER2 (come Trastuzumab) o la terapia anti-HER2 non è tollerata.

5. In grado di fornire un campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (tessuto d'archivio o biopsia fresca) da valutare per l'espressione di Claudin 18.2 e altri biomarcatori. La biopsia deve essere un ago escissionale, incisionale o centrale. L'aspirazione con ago sottile è insufficiente. Il tessuto d'archivio è accettabile se la biopsia è stata completata entro 6 mesi.

   • Per l'arruolamento nella fase di escalation della dose, la valutazione dell'espressione di Claudin 18.2 non farà parte dei criteri di ammissione; tuttavia, la valutazione sarà effettuata durante lo studio per supportare l'analisi dei potenziali responder.
   • SOLO per l'arruolamento nella fase di espansione della dose dello studio, il campione tumorale del paziente deve esprimere Claudin 18.2 nelle cellule tumorali come determinato dal test di immunoistochimica (IHC) del laboratorio centrale. Il livello minimo di espressione di Claudin 18.2 deve essere determinato mediante valutazione di campioni tumorali dalla fase di aumento della dose.
6. Performance status ECOG di 0 o 1.

7. Adeguata funzionalità degli organi confermata allo screening ed entro 96 ore dall'inizio del trattamento, come evidenziato da:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,5 g/dl (trasfusioni di globuli rossi non consentite nel periodo di 4 settimane prima dell'arruolamento).
   • Piastrine (plt) ≥ 100 × 109/L
   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 × ULN se sono presenti metastasi epatiche
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN senza metastasi epatiche (o < 3,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
   • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min (formula di Cockcroft Gault)
8. Risoluzione di tutti gli eventi avversi acuti risultanti da precedenti terapie antitumorali secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE V5.0) del National Cancer Institute (NCI) di grado ≤ 1 o al basale (eccetto alopecia o neuropatia).
9. Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in tutte le donne in pre-menopausa e nelle donne < 24 mesi dopo l'inizio della menopausa (hanno avuto un ciclo mestruale negli ultimi 24 mesi) e sono in età fertile (donne sottoposte a isterectomia o bilaterale ovariectomia non necessita di un test di gravidanza).
10. Deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza (inclusi partecipanti di sesso maschile e femminile e partner dei soggetti dello studio) durante lo studio e fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento.
2. Donne in età fertile (WOCBP) che non usano un controllo delle nascite adeguato.
3. Malattia autoimmune che richiede un trattamento sistemico negli ultimi dodici mesi.
4. Condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima del trattamento in studio. Sono consentite dosi di corticosteroidi equivalenti a Prednisone 10 mg al giorno o meno.
5. Pazienti con una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, polmonite in corso o con una storia di malattia polmonare interstiziale. Storia di polmonite COVID-19 con alterazioni fibrotiche.

6. Pazienti con metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o metastasi cerebrali/SNC che sono progredite (ad esempio, evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione o nuovi sintomi neurologici attribuibili a metastasi cerebrali/SNC).

   Nota: i pazienti con metastasi cerebrali trattate che non assumono corticosteroidi e sono clinicamente stabili da 28 giorni sono idonei per l'arruolamento.

7. Pazienti con un tumore maligno concomitante noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento per malattia attiva nei 24 mesi precedenti. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma in situ della cervice o altri tumori maligni non invasivi o indolenti che sono stati precedentemente sottoposti a terapia potenzialmente curativa terapia.
8. Pazienti che hanno ricevuto un prodotto sperimentale, durata < 5 emivite.
9. Precedente terapia con inibitore di cellule T, cellule NK, Claudin 18 o terapia con inibitore CD47 o agenti mirati anti-SIRPα (proteina regolatrice del segnale alfa) (sono consentite precedenti terapie con inibitore del checkpoint anti PD-1 e anti PD-L1).
10. Pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato (ad eccezione del vaccino Janssen JNJ-78436735 COVID-19).

11. Funzione cardiaca compromessa o malattie significative, incluso ma non limitato a uno dei seguenti:

    • LVEF <45% come determinato dalla scansione MUGA o ECHO
    • Sindrome congenita del QT lungo
    • QTcF ≥ 480 msec all'ECG di screening
    • Angina pectoris instabile ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
    • Infarto miocardico acuto o ictus ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
12. Pazienti con ipertensione non controllata (definita come pressione sanguigna ≥ 150 mmHg sistolica e/o ≥ 90 mmHg diastolica allo Screening).
13. Precedente anemia emolitica o sindrome di Evans negli ultimi 3 mesi.
14. Trasfusione di globuli rossi durante il periodo di 4 settimane prima dell'arruolamento. Le trasfusioni di RBC non sono consentite durante il periodo di screening e prima dell'arruolamento per soddisfare i criteri di inclusione dell'emoglobina.
15. Pazienti con neuropatia di grado ≥ 3.
16. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. ipertrigliceridemia incontrollata [trigliceridi > 500 mg/dL] o infezione attiva che richiede trattamento parenterale) che potrebbero causare rischi per la sicurezza inaccettabili o compromettere la conformità al protocollo.
17. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, ≤ 5 emivite o 3 settimane, a seconda di quale sia più breve (6 settimane per nitrosourea o mitomicina-C), terapia mirata o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
18. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli eventi avversi della terapia precedente
19. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli eventi avversi della terapia precedente.
20. Perforazione gastrica attiva, ostruzione pilorica, ostruzione biliare completa, ostruzione intestinale completa o incompleta che richiede intervento clinico, o versamento pleurico o versamento peritoneale che richiede intervento clinico.
21. Pazienti attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin®) o qualsiasi altro anticoagulante cumarino-derivato (sono consentiti altri anticoagulanti come l'antitrombina o gli inibitori del fattore X).
22. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test dell'HIV non è obbligatorio; i pazienti con HIV ben controllato potrebbero essere arruolati a discrezione dello sperimentatore e approvazione dello Sponsor).
23. Evidenza di infezione attiva da epatite B o epatite C non adeguatamente controllata. (Per i pazienti con anamnesi nota di epatite B o epatite C, l'arruolamento può essere consentito a discrezione dello sperimentatore e con l'approvazione dello sponsor.)
24. Ha una storia o prove attuali di qualsiasi condizione medica o psichiatrica, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione sicura e la compliance del paziente allo studio. Ad esempio, condizioni che dipendono dall'istituzione della circolazione collaterale, come la malattia vascolare arteriosa periferica, il periodo di recupero dell'infarto del miocardio, ecc.
25. Ha allergie o ipersensibilità al polisorbato 80, L-istidina, saccarosio, L-arginina-HCl (ingredienti inattivi PT886).