PT886 для лечения пациентов с распространенными аденокарциномами желудка, желудочно-пищеводного соединения и поджелудочной железы

Критерии включения:

1. 18 лет и старше, способные подписать информированное согласие и соблюдать протокол.
2. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST V1.1 для солидных опухолей.
3. Гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные распространенные или метастатические солидные опухоли желудка, гастроэзофагеального соединения (GEJ) или поджелудочной железы (тип аденокарциномы), ранее леченные по поводу распространенного (метастатического или нерезектабельного) заболевания или лечение которых недоступно или непереносимо.
4. Пациенты со сверхэкспрессией HER2 и аденокарциномой желудка и GEJ должны пройти анти-HER2-терапию (например, трастузумаб), иначе анти-HER2-терапия не переносится.

5. Возможность предоставить фиксированный формалином, залитый парафином (FFPE) образец опухолевой ткани (архивная ткань или свежая биопсия) для оценки экспрессии Claudin 18.2 и других биомаркеров. Биопсия должна быть эксцизионной, инцизионной или толстоигольной. Тонкоигольной аспирации недостаточно. Архивная ткань приемлема, если биопсия была завершена в течение 6 месяцев.

   • Для включения в фазу повышения дозы оценка экспрессии Claudin 18.2 не будет частью критериев входа; тем не менее, оценка будет проводиться во время исследования для поддержки анализа потенциальных респондентов.
   • ТОЛЬКО для участия в фазе расширения дозы исследования образец опухоли пациента должен экспрессировать клаудин 18.2 в опухолевых клетках, как определено с помощью иммуногистохимии (IHC) в центральной лаборатории. Минимальный уровень экспрессии Claudin 18.2 должен быть определен путем оценки образцов опухоли в фазе повышения дозы.
6. Статус производительности ECOG 0 или 1.

7. Адекватная функция органов, подтвержденная при скрининге и в течение 96 часов после начала лечения, о чем свидетельствуют:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,5 г/дл (переливания эритроцитов не разрешены в течение 4 недель до включения).
   • Тромбоциты (пл) ≥ 100 × 109/л
   • АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 × ВГН при наличии метастазов в печени
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН без метастазов в печени (или < 3,0 × ВГН при наличии метастазов в печени)
   • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
8. Разрешение всех острых нежелательных явлений, вызванных предшествующей терапией рака, в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI) (CTCAE V5.0) степени ≤ 1 или исходного уровня (за исключением алопеции или невропатии).
9. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у всех женщин в пременопаузе, а также женщин < 24 месяцев после наступления менопаузы (имели менструальный период в течение последних 24 месяцев) и детородного возраста (женщины, перенесшие гистерэктомию или двустороннюю при овариэктомии тест на беременность не требуется).
10. Должен согласиться использовать эффективные методы контрацепции, чтобы избежать беременности (включая участников мужского и женского пола и партнеров субъектов исследования) во время исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермический или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
2. Женщины детородного возраста (WOCBP), которые не используют адекватные противозачаточные средства.
3. Аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних двенадцати месяцев.
4. Состояние, требующее системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до исследуемого лечения. Разрешены дозы кортикостероидов, эквивалентные преднизолону 10 мг в день или меньше.
5. Пациенты с (неинфекционным) пневмонитом в анамнезе, которым требовались стероиды, текущим пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе. В анамнезе пневмония COVID-19 с фиброзными изменениями.

6. Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг или центральную нервную систему (ЦНС) или метастазами в головной мозг/ЦНС, которые прогрессировали (например, признаки новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг или новые неврологические симптомы, связанные с метастазами в головной мозг/ЦНС).

   Примечание. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, не принимающие кортикостероиды и клинически стабильные в течение 28 дней, имеют право на участие.

7. Пациенты с известным одновременным злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требовало лечения активного заболевания в течение предыдущих 24 месяцев. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или другие неинвазивные или индолентные злокачественные новообразования, которые ранее подвергались потенциальному излечению. терапия.
8. Пациенты, получившие исследуемый продукт, имеют < 5 периодов полувыведения.
9. Предшествующая терапия ингибитором Т-клеток, NK-клеток, ингибитором клаудина 18 или ингибитором CD47 или агентами, направленными против SIRPα (сигнальный регуляторный белок альфа) (разрешена терапия ингибитором предшествующей контрольной точки против PD-1 и против PD-L1).
10. Пациенты, получившие вакцину против живого вируса в течение 30 дней до запланированного начала лечения (за исключением вакцины против COVID-19 Janssen JNJ-78436735).

11. Нарушение сердечной функции или серьезные заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    • ФВ ЛЖ < 45% по данным MUGA-сканирования или ЭХО
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
    • QTcF ≥ 480 мс на скрининговой ЭКГ
    • Нестабильная стенокардия ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
    • Острый инфаркт миокарда или инсульт ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
12. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (определяемой как артериальное давление ≥ 150 мм рт.ст. систолическое и/или ≥ 90 мм рт.ст. диастолическое при скрининге).
13. Предыдущая гемолитическая анемия или синдром Эванса в течение последних 3 месяцев.
14. Переливание эритроцитов в течение 4-недельного периода до включения в исследование. Переливание эритроцитов не разрешается в период скрининга и до включения в исследование для соответствия критериям включения гемоглобина.
15. Пациенты с нейропатией ≥ 3 степени.
16. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, неконтролируемая гипертриглицеридемия [триглицериды > 500 мг/дл] ​​или активная инфекция, требующая парентерального лечения), которые могут создать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
17. Пациенты, получавшие химиотерапию, период полувыведения ≤ 5 или 3 недели, в зависимости от того, что короче (6 недель для нитромочевины или митомицина-С), таргетную терапию или иммунотерапию в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
18. Пациенты, которые получали лучевую терапию с широким полем ≤ 4 недель или лучевую терапию с ограниченным полем для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов предшествующей терапии.
19. Пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от нежелательных явлений предшествующей терапии.
20. Активная перфорация желудка, обструкция привратника, полная билиарная обструкция, полная или неполная кишечная непроходимость, требующая клинического вмешательства, или плевральный или перитонеальный выпот, требующий клинического вмешательства.
21. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение терапевтическими дозами варфарина натрия (Кумадин®) или любых других антикоагулянтов, производных кумарина (допускаются другие антикоагулянты, такие как антитромбин или ингибиторы фактора X).
22. Известный диагноз инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным; пациенты с хорошо контролируемым ВИЧ могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя и с разрешения спонсора).
23. Доказательства активной инфекции гепатитом В или гепатитом С, которая не контролируется должным образом. (Для пациентов с известным анамнезом гепатита B или гепатита C зачисление может быть разрешено по усмотрению исследователя и с одобрения спонсора.)
24. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо медицинском или психиатрическом заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования, помешать безопасному участию пациента в исследовании и его соблюдению. Например, состояния, которые зависят от установления коллатерального кровообращения, такие как заболевания периферических артериальных сосудов, период восстановления после инфаркта миокарда и др.
25. Имеет аллергию или гиперчувствительность к полисорбату 80, L-гистидину, сахарозе, L-аргинину-HCl (неактивные ингредиенты PT886).