PT886 para el tratamiento de pacientes con adenocarcinomas gástricos, de la unión gastroesofágica y pancreáticos avanzados

Criterios de inclusión:

1. 18 años o más y capaz de firmar consentimiento informado y cumplir con el protocolo.
2. Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST V1.1 para tumores sólidos.
3. Tumores gástricos, de la unión gastroesofágica (UGE) o pancreáticos (tipo adenocarcinomas) no resecables confirmados histológica o citológicamente, avanzados o metastásicos, previamente tratados por enfermedad avanzada (metastásica o no resecable) o para los cuales el tratamiento no está disponible o no se tolera.
4. Los pacientes con sobreexpresión de HER2 gástrico y con adenocarcinoma de la UGE deben haber recibido terapia anti-HER2 (como Trastuzumab) o la terapia anti-HER2 no es tolerada.

5. Capaz de proporcionar una muestra de tejido tumoral fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) (tejido de archivo o biopsia fresca) para evaluar la expresión de Claudin 18.2 y otros biomarcadores. La biopsia debe ser por escisión, por incisión o con aguja gruesa. La aspiración con aguja fina es insuficiente. El tejido de archivo es aceptable si la biopsia se completó dentro de los 6 meses.

   • Para la inscripción en la fase de escalada de dosis, la evaluación de la expresión de Claudin 18.2 no formará parte de los criterios de entrada; sin embargo, la evaluación se llevará a cabo durante el estudio para respaldar el análisis de los posibles respondedores.
   • Para la inscripción en la fase de expansión de la dosis del estudio ÚNICAMENTE, la muestra del tumor del paciente debe expresar Claudin 18.2 en las células tumorales según lo determinen las pruebas de inmunohistoquímica (IHC) del laboratorio central. El nivel mínimo de expresión de Claudin 18.2 se determinará mediante la evaluación de muestras tumorales de la fase de escalada de dosis.
6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

7. Función adecuada del órgano confirmada en la selección y dentro de las 96 horas posteriores al inicio del tratamiento, como lo demuestra:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,5 g/dl (no se permiten transfusiones de glóbulos rojos en el período de 4 semanas antes de la inscripción).
   • Plaquetas (plt) ≥ 100 × 109/L
   • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 × Límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 5,0 × LSN si hay metástasis hepáticas
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN sin metástasis hepáticas (o < 3,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
   • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft Gault)
8. Resolución de todos los eventos adversos agudos resultantes de terapias previas contra el cáncer según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE V5.0) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Grado ≤ 1 o basal (excepto alopecia o neuropatía).
9. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en todas las mujeres premenopáusicas y mujeres < 24 meses después del inicio de la menopausia (que tuvieron un período menstrual en los últimos 24 meses) y en edad fértil (mujeres que se sometieron a histerectomía o la ooforectomía no necesita una prueba de embarazo).
10. Debe aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos para evitar el embarazo (incluidos los participantes masculinos y femeninos y las parejas de los sujetos del estudio) durante el estudio y hasta al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes.
2. Mujeres en edad fértil (WOCBP) que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados.
3. Enfermedad autoinmune que requiere tratamiento sistémico en los últimos doce meses.
4. Condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio. Se permiten dosis de corticosteroides equivalentes a 10 mg de prednisona por día o menos.
5. Pacientes con antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, neumonitis actual o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. Antecedentes de neumonía por COVID-19 con cambios fibróticos.

6. Pacientes con metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o metástasis cerebrales/SNC que han progresado (p. ej., evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento o nuevos síntomas neurológicos atribuibles a metástasis cerebrales/SNC).

   Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que no toman corticosteroides y han permanecido clínicamente estables durante 28 días son elegibles para la inscripción.

7. Pacientes con una neoplasia maligna concurrente conocida que está progresando o ha requerido tratamiento para la enfermedad activa dentro de los 24 meses anteriores. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente que se ha sometido previamente a un tratamiento potencialmente curativo. terapia.
8. Pacientes que han recibido un producto en investigación, < 5 semividas de duración.
9. Terapia previa de células T, células NK, inhibidor de Claudin 18 o terapia de inhibidor de CD47, o agentes dirigidos anti-SIRPα (proteína reguladora de la señal alfa) (se permiten terapias previas con inhibidores de Checkpoint anti PD-1 y anti PD-L1).
10. Pacientes que hayan recibido una vacuna con virus vivo dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento (excepto la vacuna Janssen JNJ-78436735 COVID-19).

11. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades significativas, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes:

    • FEVI < 45% según lo determinado por exploración MUGA o ECHO
    • Síndrome de QT largo congénito
    • QTcF ≥ 480 mseg en el ECG de detección
    • Angina de pecho inestable ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
    • Infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
12. Pacientes con hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o diastólica ≥ 90 mmHg en la selección).
13. Anemia hemolítica previa o Síndrome de Evans en los últimos 3 meses.
14. Transfusión de glóbulos rojos durante el período de 4 semanas antes de la inscripción. Las transfusiones de glóbulos rojos no están permitidas durante el período de selección y antes de la inscripción para cumplir con los criterios de inclusión de hemoglobina.
15. Pacientes que tienen neuropatía ≥ Grado 3.
16. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., hipertrigliceridemia no controlada [triglicéridos > 500 mg/dL] o infección activa que requiere tratamiento parenteral) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
17. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, ≤ 5 semividas o 3 semanas, lo que sea más corto (6 semanas para nitrosourea o mitomicina-C), terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
18. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los eventos adversos de la terapia anterior
19. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los eventos adversos de la terapia anterior.
20. Perforación gástrica activa, obstrucción pilórica, obstrucción biliar completa, obstrucción intestinal completa o incompleta que requiere intervención clínica, o derrame pleural o derrame peritoneal que requiere intervención clínica.
21. Pacientes que actualmente estén en tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin®) o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina (se permiten otros anticoagulantes como la antitrombina o los inhibidores del factor X).
22. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria; los pacientes con el VIH bien controlado pueden inscribirse según el criterio del investigador y la aprobación del Patrocinador).
23. Evidencia de infección activa por Hepatitis B o Hepatitis C que no está adecuadamente controlada. (Para pacientes con antecedentes conocidos de Hepatitis B o Hepatitis C, se puede permitir la inscripción según el criterio del investigador y la aprobación del Patrocinador).
24. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición médica o psiquiátrica, terapia o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación segura y el cumplimiento del paciente en el ensayo. Por ejemplo, condiciones que dependen del establecimiento de circulación colateral, como la enfermedad vascular arterial periférica, el período de recuperación del infarto de miocardio, etc.
25. Tiene alergias o hipersensibilidad al polisorbato 80, L-histidina, sacarosa, L-arginina-HCl (ingredientes inactivos PT886).