- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT05483296
Effecten van middag- en avondlicht op de melatoninespiegels, alertheid, slaperigheid en slaap van tieners (TeenLight)
Modulerende avondreacties op licht door middaglichtblootstelling bij adolescenten
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Blootstelling aan licht tijdens de adolescentie lijkt de kritieke component van een vicieuze cirkel te zijn. Als gevolg van de rijping van slaap-waakregulatiesystemen in combinatie met steeds slechter getimede blootstelling aan licht en vroege schoolbegintijden, lijden tieners onder de opeenhoping van slaapdiepte tijdens schooldagen. Daarom onderzoekt de voorgestelde studie of de fysiologische en alarmerende effecten van blootstelling aan licht in de late avond bij adolescenten afhangen van de intensiteit van blootstelling aan licht in de voorafgaande middag (primair eindpunt: melatonineconcentratie in de avond).
De onderzoekers trachten dosis-responsrelaties te beschrijven, waarbij de "dosis" de voorgaande (in de praktijk toepasbare) middaglichtintensiteit is (< 10 lx, ~100 lx, of >1000 lx EDI, duur van drie uur), en de "responsen" zijn de fysiologische en alarmerende reacties van adolescenten op blootstelling aan avondlicht (~100 lx melanopische EDI, duur van 4,5 uur). Via deze route kunnen de onderzoekers onderzoeken of toenemende blootstelling aan licht in de middag een haalbaar doel is om de nadelige effecten van kunstlicht 's nachts te verbeteren en een gezondere slaap-waakregulatie tijdens de adolescentie te bevorderen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
canton of Basel city
-
Basel, canton of Basel city, Zwitserland, 4002
- Psychiatric University Clinics (UPK), Centre for Chronobiology
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gezond
- In staat tot oordeel
- Normale BMI (leeftijdsgebonden Body-Mass-Index Percentiel > P3 & < P97; ca. komt overeen met 28,5 ≥ BMI ≤ 16)
- Ondertekend toestemmingsformulier van deelnemers
- Ondertekend toestemmingsformulier van een wettelijke vertegenwoordiger
Uitsluitingscriteria:
- Zwangerschap of borstvoeding (alleen vrouwen)
- Huidige deelname aan andere klinische onderzoeken
- Extreem chronotype (extreem vroeg of laat chronotype/mid sleep time: mid-sleep time < 1:00 / > 7:00)
- Extreem korte of lange slaapduur tijdens school- of werkdagen (< 6 uur > 11 uur)
- Slaapproblemen
- Hoge bijziendheid (< -6 dioptrieën)
- Hoge verziendheid (> +6 dioptrieën)
- Niet-normale best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA < 0,5 [20/40])
- Algemene gezondheidsproblemen of aandoeningen, waaronder hart- en cardiovasculaire, neurologische, nefrologische, endocrinologische en psychiatrische aandoeningen
- Oftalmologische of optometrische omstandigheden
- Medicatie die de visuele, neuro-endocriene, slaap- en circadiane fysiologie beïnvloedt
- Drugs- en alcoholgebruik (screening op urine en blaastest)
- Niet-naleving van slaap-waaktijden: >1 afwijking van ±60 minuten venster slaap- en wektijd
- Niet-naleving van cafeïne-inname (> 1 keer cafeïne-inname)
- Transmeridiaan reizen (>2 tijdzones) <1 maand voorafgaand aan de eerste sessie van de studie
- ploegendienst <3 maanden voor aanvang van de studie
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Crossover -reeks 1: dim, matig, helder
Alle deelnemers zullen alle drie de lichtomstandigheden doornemen in de drie experimentsessies: ze ontvangen wit fluorescerend bovenlicht (gegeven in melanopische EDI op oogniveau) als de 4h middaglichtinterventie.
In de eerste experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van <10 lx.
In de tweede experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van ~ 100 LX, en in de derde experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van> 1000 LX.
|
Tijdens de "dim" lichtstaat zal de vier uur durende blootstelling aan middaglicht op het oogniveau van de deelnemers dimpel zijn (
Tijdens de "gematigde" lichtconditie zal de vier uur durende blootstelling aan middaglicht op het oogniveau van de deelnemers dimmen zijn (~ 100 LX melanopische EDI).
In de blootstelling aan 4,5 uur 's avonds licht vormt dit een lichtintensiteit van ~ 100 LX melanopische EDI op het oogniveau van de deelnemers.
Tijdens de "heldere" lichtconditie zal de vier uur durende blootstelling aan middaglicht op het oogniveau van de deelnemers dimmen zijn (> 1000 LX melanopische EDI).
In de blootstelling aan 4,5 uur 's avonds licht vormt dit een lichtintensiteit van ~ 100 LX melanopische EDI op het oogniveau van de deelnemers.
|
|
Experimenteel: Crossover -reeks 2: dim, helder, matig
Alle deelnemers zullen alle drie de lichtomstandigheden doornemen in de drie experimentsessies: ze ontvangen wit fluorescerend bovenlicht (gegeven in melanopische EDI op oogniveau) als de 4h middaglichtinterventie.
In de eerste experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van <10 lx.
In de tweede experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van> 1000 LX, en in de derde experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van ~ 100 LX.
|
Tijdens de "dim" lichtstaat zal de vier uur durende blootstelling aan middaglicht op het oogniveau van de deelnemers dimpel zijn (
Tijdens de "gematigde" lichtconditie zal de vier uur durende blootstelling aan middaglicht op het oogniveau van de deelnemers dimmen zijn (~ 100 LX melanopische EDI).
In de blootstelling aan 4,5 uur 's avonds licht vormt dit een lichtintensiteit van ~ 100 LX melanopische EDI op het oogniveau van de deelnemers.
Tijdens de "heldere" lichtconditie zal de vier uur durende blootstelling aan middaglicht op het oogniveau van de deelnemers dimmen zijn (> 1000 LX melanopische EDI).
In de blootstelling aan 4,5 uur 's avonds licht vormt dit een lichtintensiteit van ~ 100 LX melanopische EDI op het oogniveau van de deelnemers.
|
|
Experimenteel: Crossover -volgorde 3: matig, zwak, helder
Alle deelnemers zullen alle drie de lichtomstandigheden doornemen in de drie experimentsessies: ze ontvangen wit fluorescerend bovenlicht (gegeven in melanopische EDI op oogniveau) als de 4h middaglichtinterventie.
In de eerste experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van ~ 100 lx.
In de tweede experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van <10 lx, en in de derde experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van> 1000 lx.
|
|
|
Experimenteel: Crossover -reeks 4: matig, helder, dim
Alle deelnemers zullen alle drie de lichtomstandigheden doornemen in de drie experimentsessies: ze ontvangen wit fluorescerend bovenlicht (gegeven in melanopische EDI op oogniveau) als de 4h middaglichtinterventie.
In de eerste experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van ~ 100 lx.
In de tweede experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van> 1000 lx, en in de derde experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van <10 lx.
|
|
|
Experimenteel: Crossover -reeks 5: helder, matig, dim
Alle deelnemers zullen alle drie de lichtomstandigheden doornemen in de drie experimentsessies: ze ontvangen wit fluorescerend bovenlicht (gegeven in melanopische EDI op oogniveau) als de 4h middaglichtinterventie.
In de eerste experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van> 1000 lx.
In de tweede experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van ~ 100 LX, en in de derde experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van <10 lx.
|
|
|
Experimenteel: Crossover -reeks 6: helder, zwak, matig
Alle deelnemers zullen alle drie de lichtomstandigheden doornemen in de drie experimentsessies: ze ontvangen wit fluorescerend bovenlicht (gegeven in melanopische EDI op oogniveau) als de 4h middaglichtinterventie.
In de eerste experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van> 1000 lx.
In de tweede experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van <10 lx, en in de derde experimentele sessie ontvangen ze een intensiteit van ~ 100 lx.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Speeksel melatonine
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
Speeksel melatonine.
Speekselmonsters (> 1 ml) worden elke 30 minuten bij de deelnemers afgenomen met behulp van Salivettes.
De Salivettes worden gecentrifugeerd, het katoenen gedeelte wordt verwijderd en onmiddellijk ingevroren bij -20°C.
Op een later tijdstip zal melatonine [in pg] in deze monsters worden bepaald door middel van dubbel-antilichaam radioimmunoassay (RIA).
Om de onderdrukking van melatonine te kwantificeren, berekent het analytisch team het gebied onder de curve (AUC) voor elke laboratoriumconditie.
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Sleep Onset Latentie (afgeleid van PSG)
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
De onderzoekers zullen Sleep Onset Latency operationaliseren volgens de American Academy of Sleep Medicine (AASM) Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events (tijdsinterval van lichten uit tot het eerste PSG-afgeleide slaaptijdperk in minuten).
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Slow wave-activiteit (afgeleid van PSG)
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
De onderzoekers zullen slow-wave activiteit (SWA; delta power density tussen 0,5 en 4,5 Hz) onderzoeken tijdens de eerste slaapcyclus.
EEG slow-wave activiteit (SWA) (d.w.z. delta vermogensdichtheid tussen 0,5 en 4,5 Hz) zal worden berekend als een indicator van slaapneiging gedurende de nacht binnen elk niet-snelle oogbeweging NREM deel van een slaapcyclus.
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Slaapstadia (afgeleid van PSG)
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
De onderzoekers zullen de PSG-afgeleide slaapfasen en opwinding scoren volgens de American Academy of Sleep Medicine (AASM) Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events.
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Subjectieve slaperigheid
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
De onderzoekers zullen subjectieve slaperigheid beoordelen met behulp van de 9-punts Karolinska Sleepiness Scale (KSS) met één item - een goed gevalideerde, zeer gevoelige subjectieve Likert-type meetschaal voor subjectieve slaperigheid. Scores variëren van 1 tot 9 met hogere waarden op de schaal die overeenkomen met meer slaperigheid. |
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Waakzame aandacht
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
Objectieve alertheid wordt gemeten met behulp van een gemodificeerde auditieve Psychomotorische Vigilantie Test (aPVT).
Na een reactie wordt de volgende toon willekeurig afgespeeld na 2-10 s.
De reactietijdgegevens zullen zich concentreren op gemiddelde 1/reactietijd (gemiddelde 1/RT), de meest gevoelige maatstaf voor een kleine afwijking in slaapdruk.
Gemiddelde 1/RT wordt berekend na het verwijderen van valse starts en vervalsingen.
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Gevoeligheid voor melanopsine (pupillaire lichtrespons)
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
De onderzoekers zullen veranderingen in het pupilgebied meten met behulp van stille substitutie-pupillografie en de verschillen onderzoeken tussen de responsamplitude van melanopsine vóór de middaglichtconditie (pre-light treatment) en de melanopsineresponsamplitude na de middaglichtconditie (post-light treatment).
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Huid temperatuur
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
De huidtemperatuur wordt continu gecontroleerd met zes oppervlaktetemperatuur-thermokoppels die op proximale en distale delen van het lichaamsoppervlak zijn geplaatst.
Huidtemperaturen (distaal en proximaal) en de distaal-proximale huidtemperatuurgradiënt (DPG) worden berekend.
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Objectieve slaperigheid 1
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
De vrijwilligers zullen drie keer een Karolinska slaperigheidstest (KDT) uitvoeren tijdens geplande waakzaamheid.
Tijdens de KDT fixeren deelnemers zich vijf minuten lang op een punt op de muur vanaf een meter afstand (ogen open).
Deze sessies zullen EEG-gegevens opleveren met relatief weinig artefacten.
Als eerste indicator voor objectieve slaperigheid wordt de EEG-afgeleide alfa/theta-ratio berekend.
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Objectieve slaperigheid 2
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
De vrijwilligers zullen drie keer een Karolinska slaperigheidstest (KDT) uitvoeren tijdens geplande waakzaamheid.
Tijdens de KDT fixeren deelnemers zich vijf minuten lang op een punt op de muur vanaf een meter afstand (ogen open).
Deze sessies zullen EEG-gegevens opleveren met relatief weinig artefacten.
Als tweede indicator voor objectieve slaperigheid worden langzame oogbewegingen berekend die zijn afgeleid van een elektro-oculogram (EOG).
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ambulante lichtgeschiedenis.
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
Om rekening te houden met de blootstelling aan licht van de deelnemers voordat ze op de experimentele locatie aankomen, zal de ambulante blootstelling aan licht gedurende de drie weken van het experiment worden beoordeeld met actimetrie-apparaten (Condor ActTrust).
Bovendien wordt de deelnemers gevraagd om hun dagelijkse blootstelling aan buitenlicht in te schatten.
Tijdens het experiment krijgen de deelnemers verder instructies om een lichtgewicht lichtsensor te dragen.
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Actigrafie
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
Naleving van regelmatige slaap-waakcycli gedurende drie weken zal worden gecontroleerd met het actimetrie-apparaat, beginnend vijf dagen vóór de eerste experimentele sessie (basislijn + aanpassingsnacht) en eindigend met de laatste sessie.
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Visueel comfort & welzijn
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
Een aangepaste Duitse versie van de eerste zes items van de Visual Comfort Scale (VCS) zal worden gebruikt om het visuele comfort van de deelnemer onder de verschillende lichtomstandigheden te beoordelen.
Bovendien beoordelen deelnemers hun tijdelijke affect en welzijn in relatie tot stemming, honger, ontspanning en motivatie.
Items worden beoordeeld op een 7-punts Likert-schaal (1-7) waarbij hogere waarden overeenkomen met een hogere manifestatie van het kenmerk (bijvoorbeeld welzijn, de helderheid van het licht etc.)
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Slaap dagboek
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
Vrijwilligers rapporteren hun slaap- en waakepisoden met behulp van een slaap-waakdagboek (zoals een vragenlijst).
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Slaap kwaliteit
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
In de ochtenden na de laboratoriumslaap vullen de deelnemers bovendien een vragenlijst over de slaapkwaliteit in (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire; LSEQ).
De LSEQ is een subjectieve, zelfrapportagemaatstaf met 10 items die een visueel analoge schaal bevat, waarbij elk item wordt gescoord van 0 tot 10, waarbij 10 overeenkomt met een hogere manifestatie van het kenmerk (bijvoorbeeld vermoeidheid).
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
|
Dromen herinneren
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
In de ochtenden na de laboratoriumslaap vullen de deelnemers bovendien een droomherinneringsvragenlijst in (Sleep Mentation Questionnaire) die tal van kenmerken van droomherinnering behandelt, zoals het aantal dromen, emotionaliteit, levendigheid, aangenaamheid, vijandigheid en kleurigheid, op een Likertpuntschaal (1: erg, 2: redelijk, 3: weinig en 4: helemaal niet).
Hogere waarden op de schaal komen overeen met een lagere frequentie van dromen.
|
Tot voltooiing van de studie, naar schatting 1,5 jaar (binnen 3 weken voor elke deelnemer)
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Christian Cajochen, PhD, Centre for Chronobiology, University Psychiatric Clinics Basel, Basel, Switzerland
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Akerstedt T, Gillberg M. Subjective and objective sleepiness in the active individual. Int J Neurosci. 1990 May;52(1-2):29-37. doi: 10.3109/00207459008994241.
- Parrott AC, Hindmarch I. The Leeds Sleep Evaluation Questionnaire in psychopharmacological investigations - a review. Psychopharmacology (Berl). 1980;71(2):173-9. doi: 10.1007/BF00434408.
- Galland BC, Short MA, Terrill P, Rigney G, Haszard JJ, Coussens S, Foster-Owens M, Biggs SN. Establishing normal values for pediatric nighttime sleep measured by actigraphy: a systematic review and meta-analysis. Sleep. 2018 Apr 1;41(4). doi: 10.1093/sleep/zsy017.
- Hagenauer MH, Perryman JI, Lee TM, Carskadon MA. Adolescent changes in the homeostatic and circadian regulation of sleep. Dev Neurosci. 2009;31(4):276-84. doi: 10.1159/000216538. Epub 2009 Jun 17.
- Lo JC, Lee SM, Lee XK, Sasmita K, Chee NIYN, Tandi J, Cher WS, Gooley JJ, Chee MWL. Sustained benefits of delaying school start time on adolescent sleep and well-being. Sleep. 2018 Jun 1;41(6):zsy052. doi: 10.1093/sleep/zsy052.
- Santhi N, Ball DM. Applications in sleep: How light affects sleep. Prog Brain Res. 2020;253:17-24. doi: 10.1016/bs.pbr.2020.05.029. Epub 2020 Jul 25.
- Gabel V, Kass M, Joyce DS, Spitschan M, Zeitzer JM. Auditory psychomotor vigilance testing in older and young adults: a revised threshold setting procedure. Sleep Breath. 2019 Sep;23(3):1021-1025. doi: 10.1007/s11325-019-01859-7. Epub 2019 May 8.
- Spitschan M, Woelders T. The Method of Silent Substitution for Examining Melanopsin Contributions to Pupil Control. Front Neurol. 2018 Nov 27;9:941. doi: 10.3389/fneur.2018.00941. eCollection 2018.
- Chellappa SL, Munch M, Blatter K, Knoblauch V, Cajochen C. Does the circadian modulation of dream recall modify with age? Sleep. 2009 Sep;32(9):1201-9. doi: 10.1093/sleep/32.9.1201.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Andere studie-ID-nummers
- 2022-00432
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .