Validatie van SEARCH, een nieuw hiërarchisch algoritme om langetermijnresultaten na longembolie te definiëren (ValidSEARCH)

Onderzoeksopzet Patiënten met acute longembolie (PE) krijgen vervolgzorg in deelnemende klinieken voor longembolie van de University of California Alliance on Pulmonary Embolism (UCAPE) volgens de zorgstandaarden die eerder zijn overeengekomen door de artsen binnen het UCAPE-netwerk. Ten minste drie maanden na het begin van acute PE presenteert de arts van de patiënt een samenvatting van de zaak tijdens een online vergadering zonder beschermde gezondheidsinformatie of andere identificerende informatie vrij te geven. Zes aangewezen beoordelaars categoriseren elke patiënt onafhankelijk van elkaar in een diagnostisch eindpuntknooppunt volgens de SEARCH-criteria.

ZOEKcriteria (positief = aan ten minste één criterium voldaan)

Symptomen

• De gemodificeerde Medical Research Council (mMRC)-score op een bepaalde dag in de twee weken voorafgaand aan het gesprek is één of meer punten hoger dan hij/zij zich herinnert op een bepaalde dag in de twee weken voorafgaand aan het PE.
• De patiënt voelt zich niet volledig hersteld tot het niveau van vóór de PE (bijv. verminderde tolerantie voor atletische vaardigheden), ongeacht de mMRC-scores op het moment van het interview en vóór de PE

Onvoldoende gegevens: als bij de eerste evaluatie (na 3 maanden) het ademcomfort en de inspanningstolerantie in vergelijking met de toestand voorafgaand aan de acute longembolie niet konden worden vastgesteld, wordt de "S"-parameter gemarkeerd als "onvoldoende gegevens". De patiënt wordt uitgesloten van de eerste primaire uitkomstmaat en de secundaire uitkomstanalyses. Als bij de tweede (6 maanden daaropvolgende) evaluatie het ademcomfort en de inspanningstolerantie in vergelijking met de toestand voorafgaand aan de acute longembolie niet konden worden vastgesteld, wordt de "S"-parameter gemarkeerd als "onvoldoende gegevens". De patiënt wordt uitgesloten van de tweede primaire uitkomstmaat en de secundaire uitkomstanalyses. Als de patiënt is overleden aan longembolie of pulmonale vasculaire ziekte tussen de eerste en tweede evaluaties, moet de patiënt worden uitgesloten van de tweede primaire uitkomstanalyse, maar worden opgenomen in de secundaire uitkomstanalyses. Als de patiënt is overleden tussen de eerste en tweede evaluaties van een andere oorzaak dan longembolie of pulmonale vasculaire ziekte, moet de patiënt worden uitgesloten van de tweede primaire uitkomstmaat en de secundaire uitkomstanalyses.

Oefening

• De patiënt bereikte de anaërobe drempel (AT) niet.
• Het piek-O2-verbruik (VO2) van de patiënt was minder dan (<) 80% van de voorspelde piek-VO2.
• Ventilator dode ruimte (VD) tot teugvolume (VT) ratio (VD/VT) bij AT is groter dan of gelijk aan (>=) 0,27.
• VD (= VT * VD/VT) in ml bij AT is groter dan of gelijk aan (>=) 1,35 * het ideale lichaamsgewicht in lbs (IBW).
• Als er geen VD/VT-schatting is, is de verhouding minuutventilatie (VE) tot CO2-productie (VCO2) (VE/VCO2) bij AT groter dan (>) 30, wat een sensitiviteit van 94% en een specificiteit van 48% heeft voor een VD/VT bij AT groter dan 30.
• De verhouding van VO2 per hartslag (O2pulse) bij AT tot de O2pulse in rust (O2pulse_AT/O2pulse_rest) is minder dan (<) 2,6, wat overeenkomt met een slagvolumetoename bij AT van minder dan 27%.

Onvoldoende gegevens: als bij de eerste evaluatie de S-criteria positief waren en de patiënt geen interpreteerbare CPET had, wordt de E-parameter gemarkeerd als "onvoldoende gegevens". De patiënt wordt uitgesloten van de eerste primaire en secundaire uitkomstanalyses. Als bij de tweede evaluatie de S-criteria positief waren en de patiënt geen latere interpreteerbare CPET had, dan (1) als de S-criteria niet waren verslechterd sinds het eerste tijdstip (mMRC-score was niet gestegen), dan de resultaten van CPET vanaf het eerste evaluatiepunt wordt geaccepteerd als waar voor het tweede tijdstip; of (2) als de S-criteria waren verslechterd (mMRC-score verhoogd) en vervolgens geen CPET werd uitgevoerd, wordt de patiënt uitgesloten van de tweede primaire uitkomst en de secundaire analyse.

Arteriële perfusie

• Planaire ventilatie: perfusiescanning (planaire V:Q) bracht een of meer segmentale of grotere perfusiedefecten aan het licht die geen overeenkomende ventilatiedefecten hebben.
• Planaire perfusiescanning (planaire Q) bracht een of meer segmentale of grotere perfusiedefecten aan het licht die niet overeenkomen met troebelingen op de thoraxfoto of thorax-CT (gelijktijdig of binnen 30 dagen uitgevoerd).
• Enkelvoudige fotonenemissie computertomografieventilatie: perfusiescanning (SPECT V:Q) onthulde een of meer segmentale of grotere perfusiedefecten die geen overeenkomende ventilatiedefecten hebben.
• SPECT V:Q onthulde een of meer segmentale of grotere perfusiedefecten die niet overeenkomen met troebelingen op de thoraxfoto of thorax-CT (gelijktijdig of binnen 30 dagen uitgevoerd).
• De patiënt had geen interpreteerbare perfusiescan.

Onvoldoende gegevens: als bij de eerste evaluatie de S- en E-criteria positief waren en de patiënt geen interpreteerbare perfusiescan had, wordt de A-parameter gemarkeerd als "onvoldoende gegevens". De patiënt wordt uitgesloten van de eerste primaire uitkomstmaat en de secundaire uitkomstanalyses. Als bij de tweede evaluatie de S- en E-criteria positief waren en de patiënt geen interpreteerbare perfusiescan had ondergaan, dan (1) als de S-criteria niet waren verslechterd sinds het eerste tijdstip (mMRC-score was niet gestegen), dan resultaten van de perfusiescan vanaf het eerste evaluatiepunt worden geaccepteerd als waar voor het tweede tijdstip; of (2) als de S-criteria waren verslechterd (mMRC-score verhoogd) en er vervolgens geen perfusiescan werd uitgevoerd, dan wordt de A-parameter gemarkeerd als "onvoldoende gegevens". De patiënt wordt uitgesloten van de tweede primaire uitkomstmaat en de secundaire analyses.

Echocardiografie in rust

• De pieksnelheid van de tricuspidalisregurgitatie is groter dan (>) 2,8 m/s.
• De verhouding rechterventrikel (RV) tot linkerventrikel (LV) (RV/LV) van basale diameters is groter dan (>) 1,0.
• Er is een afgeplat intraventriculair septum of abnormale septumbeweging.
• Versnellingstijd van longejectie is groter dan (>) 105 ms of er is midsystolische notching.
• Vroege diastolische pulmonale regurgitatiesnelheid is groter dan (>) 2,2 m/s.
• De diameter van de longslagader (PA) is groter dan (>) 25 mm.
• Tricuspidalis ringvormige systolische excursie (TAPSE) van minder dan (<) 17 mm.
• Fractionele gebiedscontractie van RV minder dan (<) 35% bij 4-kamerweergave.

Onvoldoende gegevens: als bij de eerste evaluatie de S-, E- en A-criteria positief waren en de patiënt geen later interpreteerbaar echocardiogram had, wordt de R-parameter gemarkeerd als "onvoldoende gegevens". De patiënt wordt uitgesloten van de eerste primaire uitkomstmaat en de secundaire uitkomstanalyses. Als bij de tweede evaluatie de S-, E- en A-criteria positief waren en de patiënt geen verklaarbaar echocardiogram had, dan (1) als de S-criteria niet waren verslechterd sinds het eerste tijdstip (mMRC-score was niet gestegen), dan resultaten van het echocardiogram vanaf het eerste evaluatiepunt worden als waar geaccepteerd voor het tweede tijdstip; of (2) als de S-criteria waren verslechterd (mMRC-score verhoogd) en er vervolgens geen echocardiogram werd gemaakt, dan wordt de R-parameter gemarkeerd als "onvoldoende gegevens". De patiënt wordt uitgesloten van de tweede primaire uitkomstmaat en de secundaire uitkomstanalyses.

Bevestigende beeldvorming

• Slagaders van kleiner dan normaal kaliber bevatten vuldefecten
• Excentrieke vuldefecten
• Anastomosen van bronchiale slagaders
• Vergroting rechterkant
• Gecontracteerde longgebieden
• Heterogene ("mozaïek") longperfusie

Onvoldoende gegevens: bij de eerste of de tweede evaluatie leidt het ontbreken van interpreteerbare bevestigende beeldvorming (CT of pulmonaal angiogram) er niet toe dat de patiënt wordt uitgesloten van de uiteindelijke analyse.

Hemodynamica

• Gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) hoger dan (>) 20 mmHg met pulmonale arteriële wigdruk lager dan of gelijk aan (<=) 15 mmHg
• Pulmonale vasculaire weerstand (PVR) groter dan of gelijk aan (>=) 3 Wood Units.

Onvoldoende gegevens: Bij de eerste of de tweede evaluatie leidt het ontbreken van rechterhartkatheterisatie er niet toe dat de patiënt wordt uitgesloten van de uiteindelijke analyse.

X criteria

• Tijdens inspanning is de mPAP versus cardiale output (CO)-helling (mPAP/CO-helling) groter dan (>) 3 mmHg·L-1·min-1.
• PVR tijdens inspanning groter dan of gelijk aan (>=) PVR in rust.

Onvoldoende gegevens: bij de eerste of de tweede evaluatie leidt afwezigheid van rechterhartkatheterisatie tijdens inspanning er niet toe dat de patiënt wordt uitgesloten van de uiteindelijke analyse.

Zes maanden na de eerste evaluatie legt de arts van de patiënt de casus opnieuw voor, samen met eventuele bijgewerkte gegevens, aan de UCAPE-lezersgroep. Zonder kennis van de consensus eerste evaluatiescore of de klinisch toegewezen tweede evaluatiescore, categoriseert elk lid van de UCAPE-lezersgroep in de vergadering de patiënt opnieuw onafhankelijk met een diagnostisch eindpuntknooppunt, met behulp van dezelfde online scoretool die wordt gebruikt voor doel 1. Doel 1 wordt verder beschreven in de sectie Statistieken onder de eerste en tweede primaire uitkomsten.

In het geval dat een patiënt overlijdt na de eerste evaluatie maar voordat de tweede evaluatie kon worden uitgevoerd, beoordeelt de arts van de patiënt de zaak om te bepalen of het overlijden meer dan waarschijnlijk verband houdt met (1) longembolie of een andere pulmonale vasculaire ziekte ; of (2) een alternatieve diagnose.

Doel 2 zal bepalen of de post-PE-diagnoses stabiel zijn, volgens het SEARCH-algoritme, tussen de eerste evaluatie en de daaropvolgende (zes extra maanden later). Na de scoringsprocedure beschreven in Doel 1, zal de wijze van de score van de UCAPE-lezers worden geregistreerd als de consensusscore. Doel 2 wordt verder beschreven in de sectie Statistieken onder de secundaire uitkomst.

Kwaliteitsverzekering

Gegevensvalidatie

Studiebegeleiders beoordelen presentaties om ervoor te zorgen dat er geen beschermde gezondheidsinformatie is. De presentatoren valideren de nauwkeurigheid van de informatie in de casuspresentaties.

Gegevens controles

Een kerngroep voert kwaliteitsborging (QA) beoordelingen uit van testresultaten voor volledigheid, nauwkeurigheid, uniformiteit en duidelijkheid van (geanonimiseerde) gegevens die nodig zijn om patiënten te categoriseren.

Verificatie van brongegevens

Presentatoren zorgen ervoor dat onderzoeksgegevens de brongegevens weerspiegelen. De presentatoren zullen de identiteit van de patiënt of enige andere beschermde gezondheidsinformatie niet bekendmaken aan het onderzoekspersoneel.

Data woordenboek

Longembolie - Medical Subject Heading (MeSH)-definitie Veneuze trombose - MeSH-definitie Slagvolume-augmentatie (SVA): toename van het ventriculaire slagvolume tijdens inspanning, in vergelijking met het slagvolume in rust Fysiologische dode ruimteverhouding (VD/VT): verhouding van de beademing lucht waarin geen gasuitwisseling plaatsvindt Chronische trombo-embolische ziekte (CTED): pulmonale hypertensie alleen tijdens inspanning als gevolg van intravasculaire pulmonale arteriële littekens na acute longembolie Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH): pulmonale hypertensie als gevolg van intravasculaire pulmonale arteriële littekens na acute longembolie Symptomatische residuele pulmonale vasculaire occlusie (RPVO): kortademigheid of inspanningsintolerantie met objectief bewijs van segmentale of grotere niet-overeenkomende perfusiedefecten Symptomatische residuele pulmonale vasculaire occlusie met verhoogde VD/VT (RPVO_VD/VT): RPVO met hoger dan normale VD/VT Symptomatisch resterende pulmonale vasculaire occlusie met afname sed SVA (RPVO_SVA): RPVO met lager dan normale SVA Symptomatische resterende pulmonale vasculaire occlusie met verhoogde VD en verlaagde SVA (RPVO_VD+SVA): RPVO met hoger dan normale VD/VT en lager dan normale SVA Symptomatische rest pulmonale vasculaire occlusie niet anders gespecificeerd (RPVONOS): RPVO met niet-gespecificeerd fysiologisch effect

Overzicht standaardwerkwijze

Presentatoren beoordelen alle gevallen in hun follow-upklinieken voor longembolie van UCAPE die voldoen aan de inclusiecriteria. De presentatoren en een quorum van ten minste vier beoordelaars beoordelen cases onafhankelijk van elkaar.

Ontbrekende gegevens

Gegevens die niet beschikbaar zijn, niet worden gerapporteerd, niet kunnen worden geïnterpreteerd of als ontbrekend worden beschouwd vanwege gegevensinconsistentie of resultaten die buiten het bereik vallen, worden gemarkeerd als 'ontbrekend'.

Statistische analyse en schattingen van de steekproefomvang

Steekproefgrootte primaire uitkomst

De kappa-statistiek van Fleiss meet de overeenstemming tussen de meerdere reviewers over de klinische groepsaanduiding (1-5) voor het eerste evaluatiepunt. De overeenkomst tussen interpretaties zal worden beoordeeld met algemeen aanvaarde criteria voor kappa-waarden.

Maximaal zes lezers beoordelen en scoren cases. Potentiële uitkomsten zijn gegroepeerd in vijf klinisch gerelateerde groepen met de volgende verwachte waarschijnlijkheden van voorkomen:

Symptomatisch herstel (59%)

Kortademigheid zonder CPET-defecten of kortademigheid door alternatieve diagnoses (19%)

Geen onderscheid tussen RPVO versus CTED versus CTEPH tussen RPVO versus CTED versus CTEPH (14%)

RPVO of CTED (13%)

CTEPH (4%).

De verwachte kappa zal 0,75 zijn. Met deze aannames zou een validatiesteekproefset van n = 150 een lager 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van 0,7 opleveren met een alfa van 0,05.

Steekproefgrootte secundaire uitkomst

Voor de secundaire uitkomst zullen we de uitkomsten groeperen in zes klinisch gerelateerde groepen (pi-x), waarbij de zesde groep de dood vertegenwoordigt die wordt toegeschreven aan PE of pulmonale vasculaire ziekte:

Symptomatisch herstel

Kortademigheid zonder CPET-defecten of kortademigheid door alternatieve diagnoses of overlijden door alternatieve diagnoses

Geen onderscheid tussen RPVO versus CTED versus CTEPH

RPVO of CTED

CTEPH

Overlijden door PE, CTEPH of andere pulmonale vasculaire ziekte.

De onderzoekers verwachten dat tussen de eerste evaluatie en de tweede evaluatie meer dan 90% van de patiënten in dezelfde diagnostische groep zal blijven. De onderzoekers verwachten dat een studieomvang van 150 90% overeenstemming zou onthullen en met 95% betrouwbaarheidsovereenkomst zou uitsluiten bij minder dan 15% van de patiënten.