Validierung von SEARCH, einem neuartigen hierarchischen Algorithmus zur Definition von Langzeitergebnissen nach Lungenembolie (ValidSEARCH)

Studiendesign Patienten mit akuter Lungenembolie (LE) werden in teilnehmenden Kliniken für Lungenembolie der University of California Alliance on Pulmonary Embolism (UCAPE) nach den Behandlungsstandards behandelt, die zuvor von den Ärzten innerhalb des UCAPE-Netzwerks vereinbart wurden. Mindestens drei Monate nach Beginn der akuten LE legt der Arzt des Patienten während eines Online-Meetings eine Zusammenfassung des Falls vor, ohne geschützte Gesundheitsinformationen oder andere identifizierende Informationen offenzulegen. Sechs ausgewiesene Gutachter kategorisieren jeden Patienten unabhängig voneinander gemäß den SEARCH-Kriterien in einen diagnostischen Endpunktknoten.

Suchkriterien (positiv = mindestens ein Kriterium erfüllt)

Symptome

• Die Punktzahl des modifizierten Medical Research Council (mMRC) an einem bestimmten Tag in den zwei Wochen vor dem Interview ist einen oder mehrere Punkte höher als er/sie sich an einen bestimmten Tag in den zwei Wochen vor der PE erinnert.
• Der Patient fühlt sich nicht vollständig auf das Niveau erholt, das vor der LE bestand (z. reduzierte Toleranz gegenüber sportlichen Fähigkeiten), unabhängig von mMRC-Ergebnissen zum Zeitpunkt des Interviews und vor der PE

Unzureichende Daten: Wenn bei der ersten (nach 3 Monaten) Auswertung Atemkomfort und Belastungstoleranz im Vergleich zum Zustand vor der akuten Lungenembolie nicht festgestellt werden konnten, wird der „S“-Parameter mit „unzureichende Daten“ gekennzeichnet. Der Patient wird vom ersten primären Endpunkt und den sekundären Endpunktanalysen ausgeschlossen. Konnten bei der zweiten Auswertung (6 Monate danach) Atemkomfort und Belastbarkeit gegenüber dem Zustand vor der akuten Lungenembolie nicht festgestellt werden, so wird der „S“-Parameter mit „unzureichende Daten“ gekennzeichnet. Der Patient wird aus dem zweiten primären Ergebnis und den sekundären Ergebnisanalysen ausgeschlossen. Ist der Patient zwischen Erst- und Zweitbeurteilung an Lungenembolie oder Lungengefäßerkrankung verstorben, ist der Patient von der zweiten Primärergebnisanalyse auszuschließen, aber in die Sekundärergebnisanalyse einzubeziehen. Ist der Patient zwischen Erst- und Zweitbeurteilung verstorben aus a andere Ursache als Lungenembolie oder Lungengefäßerkrankung haben, ist der Patient von der Analyse des zweiten primären Endpunkts und der sekundären Endpunktanalysen auszuschließen.

Übung

• Der Patient erreichte die anaerobe Schwelle (AT) nicht.
• Der maximale O2-Verbrauch (VO2) des Patienten betrug weniger als (<) 80 % des vorhergesagten maximalen VO2.
• Das Verhältnis von ventilatorischem Totraum (VD) zu Tidalvolumen (VT) (VD/VT) bei AT ist größer oder gleich (>=) 0,27.
• VD (= VT * VD/VT) in ml bei AT ist größer oder gleich (>=) 1,35 * dem idealen Körpergewicht in lbs (IBW).
• In Ermangelung einer VD/VT-Schätzung ist das Verhältnis von Atemminutenvolumen (VE) zu CO2-Produktion (VCO2) (VE/VCO2) bei AT größer als (>) 30, was einer Sensitivität von 94 % und einer Spezifität von 48 % entspricht. für eine VD/VT bei AT größer als 30.
• Das Verhältnis von VO2 pro Herzschlag (O2pulse) bei AT zu O2pulse in Ruhe (O2pulse_AT/O2pulse_rest) ist kleiner als (<) 2,6, was einer Schlagvolumensteigerung bei AT von weniger als 27 % entspricht.

Unzureichende Daten: Wenn die S-Kriterien bei der ersten Auswertung positiv waren und der Patient keinen anschließenden interpretierbaren CPET hatte, wird der E-Parameter mit „unzureichende Daten“ markiert. Der Patient wird von den ersten primären und sekundären Outcome-Analysen ausgeschlossen. Wenn bei der zweiten Bewertung die S-Kriterien positiv waren und der Patient keinen nachfolgenden interpretierbaren CPET hatte, dann (1) wenn sich die S-Kriterien seit dem ersten Zeitpunkt nicht verschlechtert hatten (der mMRC-Score hatte sich nicht erhöht), dann die Ergebnisse des CPET vom ersten Bewertungspunkt wird für den zweiten Zeitpunkt als wahr angenommen; oder (2) wenn sich die S-Kriterien verschlechtert hatten (mMRC-Score erhöht) und anschließend keine CPET durchgeführt wurde, dann wird der Patient aus dem zweiten primären Endpunkt und der sekundären Analyse ausgeschlossen.

Arterielle Durchblutung

• Planare Ventilation: Perfusionsscanning (planar V:Q) offenbarte einen oder mehrere segmentale oder größere Perfusionsdefekte, die keine passenden Ventilationsdefekte aufweisen.
• Beim planaren Perfusionsscanning (planar Q) wurden ein oder mehrere segmentale oder größere Perfusionsdefekte festgestellt, die nicht den Trübungen auf dem Thorax-Röntgenbild oder Thorax-CT (gleichzeitig oder innerhalb von 30 Tagen durchgeführt) entsprechen.
• Single-Photon-Emissions-Computertomographie-Beatmung: Perfusionsscanning (SPECT V:Q) offenbarte einen oder mehrere segmentale oder größere Perfusionsdefekte, die keine passenden Ventilationsdefekte aufweisen.
• SPECT V:Q offenbarte einen oder mehrere segmentale oder größere Perfusionsdefekte, die nicht den Trübungen auf dem Thorax-Röntgenbild oder Thorax-CT (gleichzeitig oder innerhalb von 30 Tagen durchgeführt) entsprechen.
• Der Patient hatte keinen interpretierbaren Perfusionsscan.

Unzureichende Daten: Wenn bei der ersten Bewertung die S- und E-Kriterien positiv waren und der Patient keinen anschließenden interpretierbaren Perfusionsscan hatte, dann wird der A-Parameter als „unzureichende Daten“ markiert. Der Patient wird vom ersten primären Endpunkt und den sekundären Endpunktanalysen ausgeschlossen. Wenn bei der zweiten Bewertung die S- und E-Kriterien positiv waren und der Patient keinen anschließenden interpretierbaren Perfusionsscan hatte, dann (1) wenn sich die S-Kriterien seit dem ersten Zeitpunkt nicht verschlechtert hatten (der mMRC-Score hatte sich nicht erhöht), dann die Ergebnisse des Perfusionsscans vom ersten Bewertungspunkt werden für den zweiten Zeitpunkt als wahr akzeptiert; oder (2) wenn sich die S-Kriterien verschlechtert hatten (mMRC-Score erhöht) und anschließend kein Perfusionsscan durchgeführt wurde, dann wird der A-Parameter als „unzureichende Daten“ markiert. Der Patient wird vom zweiten primären Ergebnis und den sekundären Analysen ausgeschlossen.

Ruhe-Echokardiographie

• Die Spitzengeschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz ist größer als (>) 2,8 m/s.
• Das Verhältnis (RV/LV) des rechten Ventrikels (RV) zum linken Ventrikel (LV) der Basaldurchmesser ist größer als (>) 1,0.
• Es gibt ein abgeflachtes intraventrikuläres Septum oder eine abnormale Septumbewegung.
• Die Beschleunigungszeit des Lungenauswurfs ist größer als (>) 105 ms oder es liegt ein mittelsystolisches Notching vor.
• Die Geschwindigkeit der frühdiastolischen Lungeninsuffizienz ist größer als (>) 2,2 m/s.
• Der Durchmesser der Pulmonalarterie (PA) ist größer als (>) 25 mm.
• Systolische Exkursion der Trikuspidalringebene (TAPSE) von weniger als (<) 17 mm.
• Teilbereichskontraktion des RV weniger als (<) 35 % in der 4-Kammer-Ansicht.

Unzureichende Daten: Wenn bei der ersten Auswertung die S-, E- und A-Kriterien positiv waren und der Patient kein nachfolgendes interpretierbares Echokardiogramm hatte, dann wird der R-Parameter mit „unzureichende Daten“ markiert. Der Patient wird vom ersten primären Endpunkt und den sekundären Endpunktanalysen ausgeschlossen. Wenn bei der zweiten Bewertung die S-, E- und A-Kriterien positiv waren und der Patient kein nachfolgendes interpretierbares Echokardiogramm hatte, dann (1) wenn sich die S-Kriterien seit dem ersten Zeitpunkt nicht verschlechtert hatten (der mMRC-Score war nicht gestiegen), dann die Ergebnisse des Echokardiogramms vom ersten Bewertungspunkt werden für den zweiten Zeitpunkt als wahr akzeptiert; oder (2) wenn sich die S-Kriterien verschlechtert hatten (mMRC-Score erhöht) und anschließend kein Echokardiogramm durchgeführt wurde, dann wird der R-Parameter als „unzureichende Daten“ markiert. Der Patient wird vom zweiten primären Endpunkt und den sekundären Endpunktanalysen ausgeschlossen.

Bestätigende Bildgebung

• Kleinere Arterien als normale Kaliber enthalten Füllungsdefekte
• Exzentrische Füllfehler
• Anastomosen der Bronchialarterien
• Vergrößerung rechts
• Kontrahierte Lungenregionen
• Heterogene ("Mosaik") Lungenperfusion

Unzureichende Daten: Bei der ersten oder zweiten Auswertung führt das Fehlen einer interpretierbaren Bestätigungsbildgebung (CT oder Lungenangiogramm) nicht dazu, dass der Patient aus der endgültigen Analyse ausgeschlossen wird.

Hämodynamik

• Mittlerer pulmonalarterieller Druck (mPAP) größer als (>) 20 mmHg mit pulmonalarteriellem Keildruck kleiner oder gleich (<=) 15 mmHg
• Lungengefäßwiderstand (PVR) größer oder gleich (>=) 3 Wood Units.

Unzureichende Daten: Bei der ersten oder zweiten Auswertung führt das Fehlen einer Rechtsherzkatheterisierung nicht zum Ausschluss des Patienten aus der endgültigen Analyse.

X-Kriterien

• Während des Trainings ist die mPAP vs. HZV-Steigung (mPAP/HZS-Steigung) größer als (>) 3 mmHg·L-1·min-1.
• PVR während des Trainings größer oder gleich (>=) PVR im Ruhezustand.

Unzureichende Daten: Bei der ersten oder zweiten Auswertung führt das Fehlen einer Rechtsherzkatheterisierung während der Belastung nicht zum Ausschluss des Patienten aus der endgültigen Analyse.

Sechs Monate nach der ersten Auswertung präsentiert der Arzt des Patienten den Fall zusammen mit allen aktualisierten Daten erneut der UCAPE-Lesergruppe. Ohne Kenntnis des Konsensergebnisses der ersten Bewertung oder der klinisch zugewiesenen zweiten Bewertungsbewertung kategorisiert jedes Mitglied der UCAPE-Lesergruppe in der Besprechung den Patienten erneut unabhängig mit einem diagnostischen Endpunktknoten, wobei dasselbe Online-Bewertungstool verwendet wird, das für Ziel 1 verwendet wird. Ziel 1 wird im Statistikabschnitt unter dem ersten und zweiten primären Ergebnis näher beschrieben.

In dem Fall, in dem ein Patient nach der ersten Untersuchung stirbt, aber bevor die zweite Untersuchung durchgeführt werden konnte, überprüft der Arzt des Patienten den Fall, um festzustellen, ob der Tod eher mit (1) LE oder einer anderen Lungengefäßerkrankung in Zusammenhang steht ; oder (2) eine alternative Diagnose.

Ziel 2 wird bestimmen, ob die Post-PE-Diagnosen gemäß dem SEARCH-Algorithmus zwischen der ersten Auswertung und der folgenden (sechs weitere Monate später) stabil sind. Nach dem in Ziel 1 beschriebenen Bewertungsverfahren wird der Modus der Bewertung der UCAPE-Leser als Konsensbewertung erfasst. Ziel 2 wird im Statistikabschnitt unter dem sekundären Ergebnis näher beschrieben.

Qualitätskontrolle

Datenvalidierung

Studienleiter überprüfen Präsentationen, um sicherzustellen, dass keine geschützten Gesundheitsinformationen vorhanden sind. Die Referenten bestätigen die Richtigkeit der Informationen in den Fallpräsentationen.

Datenprüfungen

Eine Kerngruppe führt Qualitätssicherungsprüfungen (QA) von Testergebnissen auf Vollständigkeit, Genauigkeit, Einheitlichkeit und Klarheit der (nicht identifizierten) Daten durch, die zur Kategorisierung von Patienten erforderlich sind.

Überprüfung der Quelldaten

Referenten stellen sicher, dass die Studiendaten die Quelldaten widerspiegeln. Die Referenten geben die Identität der Patienten oder andere geschützte Gesundheitsinformationen nicht an das Studienpersonal weiter.

Datenwörterbuch

Lungenembolie - Definition des medizinischen Fachgebiets (MeSH) Venöse Thrombose - Definition des MeSH Schlagvolumenaugmentation (SVA): Zunahme des ventrikulären Schlagvolumens während der Belastung im Vergleich zum Schlagvolumen in Ruhe Physiologischer Totraumanteil (VD/VT): Anteil des Atemvolumens Luft, in der kein Gasaustausch stattfindet Chronisch thromboembolische Erkrankung (CTED): pulmonale Hypertonie nur bei Belastung durch intravasale pulmonalarterielle Narben nach akuter Lungenembolie Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH): pulmonale Hypertonie durch intravaskuläre pulmonalarterielle Narben nach akuter Lungenembolie Symptomatischer verbleibender pulmonaler Gefäßverschluss (RPVO): Dyspnoe oder Belastungsintoleranz mit objektivem Hinweis auf segmentale oder größere fehlangepasste Perfusionsdefekte verbleibender Lungengefäßverschluss mit Abnahme sed SVA (RPVO_SVA): RPVO mit unter dem Normalwert liegender SVA Lungengefäßverschluss nicht anders angegeben (RPVONOS): RPVO mit nicht näher bezeichneter physiologischer Wirkung

Übersicht über Standardarbeitsanweisungen

Referenten überprüfen alle Fälle in ihren UCAPE-Lungenembolie-Nachsorgekliniken, die die Einschlusskriterien erfüllen. Die Referenten und ein Quorum von mindestens vier Gutachtern bewerten Fälle unabhängig voneinander.

Fehlende Daten

Daten, die nicht verfügbar, nicht gemeldet, nicht interpretierbar sind oder aufgrund von Dateninkonsistenz oder Ergebnissen außerhalb des Bereichs als fehlend gelten, werden als „fehlend“ gekennzeichnet.

Statistische Analyse und Schätzungen der Stichprobengröße

Stichprobengröße des primären Ergebnisses

Die Fleiss-Kappa-Statistik misst die Übereinstimmung zwischen den mehreren Gutachtern über die Bezeichnung der klinischen Gruppe (1-5) für den ersten Bewertungspunkt. Die Übereinstimmung zwischen den Interpretationen wird mit allgemein anerkannten Kriterien für Kappa-Werte bewertet.

Bis zu sechs Leser prüfen und bewerten Fälle. Mögliche Ergebnisse werden in fünf klinisch verwandte Gruppen mit den folgenden erwarteten Eintrittswahrscheinlichkeiten eingeteilt:

Symptomatische Genesung (59 %)

Dyspnoe ohne CPET-Defekte oder Dyspnoe aus alternativen Diagnosen (19 %)

Nicht unterschieden zwischen RPVO vs. CTED vs. CTEPH zwischen RPVO vs. CTED vs. CTEPH (14 %)

RPVO oder CTED (13 %)

CTEPH (4 %).

Das erwartete Kappa beträgt 0,75. Unter diesen Annahmen würde ein Validierungsstichprobensatz von n = 150 ein niedrigeres 95-%-Konfidenzintervall (KI) von 0,7 mit einem Alpha von 0,05 ergeben.

Stichprobengröße des sekundären Ergebnisses

Für das sekundäre Ergebnis werden wir die Ergebnisse in sechs klinisch verwandte Gruppen (pi-x) gruppieren, wobei die sechste Gruppe den Tod darstellt, der auf LE oder Lungengefäßerkrankung zurückzuführen ist:

Symptomatische Genesung

Dyspnoe ohne CPET-Defekte oder Dyspnoe aufgrund alternativer Diagnosen oder Tod aufgrund alternativer Diagnosen

Nicht unterschieden zwischen RPVO vs. CTED vs. CTEPH

RPVO oder CTED

CTEPH

Tod durch PE, CTEPH oder andere Lungengefäßerkrankungen.

Die Forscher gehen davon aus, dass mehr als 90 % der Patienten zwischen der ersten und der zweiten Bewertung in derselben Diagnosegruppe verbleiben werden. Die Prüfärzte gehen davon aus, dass eine Studiengröße von 150 bei weniger als 15 % der Patienten eine 90-prozentige Übereinstimmung offenbaren und mit 95-prozentiger Konfidenz eine Übereinstimmung ausschließen würde.