Een PoC-onderzoek om de werkzaamheid van behandelingen te evalueren door MRD te monitoren met behulp van ctDNA in HR-positieve/HER2-negatieve EBC-populatie (MiRaDoR)
Een proof of concept-studie om de werkzaamheid van behandelingen te evalueren door minimale residuele ziekte te monitoren met behulp van ctDNA in HR-positieve/HER2-negatieve vroege borstkankerpopulatie
Deze studie is een multicenter, open-label, niet-vergelijkende, fase II, biomarkergestuurde adjuvante behandelingsstudie waarbij periodiek bloedmonsters worden verzameld en geanalyseerd van patiënten met HR-positieve/HER2-negatieve BC in een vroeg stadium met een hoger risico op terugval, die in de afgelopen vijf jaar een operatie hebben ondergaan, zonder tekenen van locoregionale, contralaterale of verre ziekte.
Het onderzoeksontwerp bestaat uit een initiële prescreeningsfase, een moleculaire follow-upfase (ctDNA-surveillancefase) en een interventionele therapeutische fase (behandelingsfase).
Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, zullen in totaal 1.260 in aanmerking komende patiënten een ctDNA-surveillance ondergaan waarbij primair tumorweefsel en gematcht normaal bloed van elke patiënt worden verzameld om een patiëntspecifiek somatisch mutatiepanel (tumorhandtekening) te verkrijgen.
In het geval van ctDNA-positiviteit zullen patiënten worden gescreend om de behandelingsfase van het onderzoek in te gaan. Nadat bevestigd is dat ze in aanmerking komen, zullen in totaal 40 patiënten worden toegewezen aan een van de volgende onderzoeksarmen, waarbij een sequentiële rekruteringsstrategie wordt toegepast:
Arm A: Controlearm (N=10) Arm B: Experimentele arm met giredestrant (N=10) Arm C: Experimentele arm met giredestrant + abemaciclib (N=10) Arm D: Experimentele arm met giredestrant + inavolisib (N=10)
Als de strategie van ctDNA-monitoring artsen in staat stelt patiënten met een hoog risico op terugval te identificeren en te beoordelen of behandeling bij moleculaire terugval de uitkomst kan verbeteren, kunnen nieuwe cohorten aan het onderzoek worden toegevoegd.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een multicenter, open-label, niet-vergelijkend, fase II, biomarkergestuurd adjuvant behandelingsonderzoek waarbij periodiek bloedmonsters worden afgenomen en geanalyseerd van patiënten met HR-positieve/HER2-negatieve BC in een vroeg stadium met een hoger risico op terugval. , die in de afgelopen vijf jaar een operatie hebben ondergaan, zonder bewijs van locoregionale, contralaterale of verre ziekte. Patiënten moeten ten minste twee jaar adjuvante behandeling met ET ondergaan en niet langer dan vier jaar op het moment van inschrijving voor het onderzoek, met een extra geplande drie jaar ET. Ten minste 12 maanden voorafgaand aan inschrijving op dezelfde ET-behandeling (AI of tamoxifen). Voor pre-menopauzale vrouwen en mannen is LHRH vereist.
De proefopzet omvat een initiële prescreeningsfase, een moleculaire follow-upfase (ctDNA-surveillancefase) en een interventionele therapeutische fase (behandelingsfase).
Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, zullen 1.260 in aanmerking komende patiënten een ctDNA-surveillance ondergaan waarin primair tumorweefsel en bijbehorend normaal bloed van elke patiënt zal worden verzameld om een patiëntspecifiek somatisch mutatiepanel (tumorsignatuur) te verkrijgen.
Opmerking: indien nodig kunnen extra patiënten de ctDNA-surveillancefase ingaan, bijvoorbeeld als extra armen worden geopend.
Vervolgens wordt bloed verzameld, verwerkt en geanalyseerd om de aanwezigheid of afwezigheid van ctDNA op vooraf gedefinieerde tijdstippen te detecteren voor longitudinale surveillance. ctDNA-analyse vindt elke drie maanden plaats vanaf opname in het onderzoek gedurende het eerste jaar en daarna elke zes maanden tot een positief resultaat of het einde van de opbouw.
In het geval van ctDNA-positiviteit zullen patiënten worden gescreend om de behandelingsfase van het onderzoek in te gaan. Nadat bevestigd is dat ze in aanmerking komen, zullen in totaal 40 patiënten worden toegewezen aan een van de volgende onderzoeksarmen, waarbij een sequentiële rekruteringsstrategie wordt toegepast:
Arm A: Controlearm (N=10) • Patiënten moeten dezelfde standaard ET blijven gebruiken, voorgeschreven volgens de standaardpraktijk, gebruikt in de surveillancefase. Wijzigingen in ET zijn niet toegestaan.
Arm B: Experimentele arm met giredestrant (N=10)
• Giredestrant: 30 mg wordt PO QD toegediend op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen tot maximaal vijf jaar of tot terugkeer van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of stopzetting van de behandeling/studie (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).
Arm C: Experimentele arm met giredestrant + abemaciclib (N=10)
- Giredestrant: 30 mg wordt PO QD toegediend op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen tot vijf jaar of tot terugkeer van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of stopzetting van de behandeling/studie (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).
- Abemaciclib 150 mg wordt oraal tweemaal daags ingenomen (twee innames voor een totale dagelijkse dosis van 300 mg) gedurende elke cyclus van 28 dagen tot maximaal twee jaar of tot terugkeer van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of stopzetting van de behandeling/studie (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).
Arm D: experimentele arm met giredestrant + inavolisib (N=10)
- Giredestrant: 30 mg wordt PO QD toegediend op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen tot vijf jaar of tot terugkeer van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of stopzetting van de behandeling/studie (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).
- Inavolisib: 9 mg wordt PO QD toegediend op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen tot maximaal twee jaar of tot terugkeer van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of stopzetting van de behandeling/studie (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).
Opmerking I: Naast de behandelingen beschreven op elk van de behandelingsarmen, zal LHRH-agonist worden toegediend aan mannelijke deelnemers en premenopauzale/perimenopauzale deelnemers volgens lokale voorschrijfinformatie. De patiënt moet worden voorzien van de vorige LHRH die ze gebruikten.
Opmerking II: Tijdens de duur van het onderzoek kunnen aanvullende behandelingsarmen worden geopend om op de hoogte te blijven van de meest recente ontwikkelingen in de oncologie en om patiënten in dit onderzoek de beste behandelingsopties te kunnen bieden. Daardoor kan het aantal patiënten dat wordt gescreend om de behandelingsfase in te gaan, toenemen.
In de tussentijd zal gedurende het eerste jaar elke drie maanden en daarna elke zes maanden tot EoS een seriële beoordeling van ctDNA worden uitgevoerd om eventuele ctDNA-variaties te correleren met de respons.
Patiënten die de studiebehandelingsperiode stopzetten, gaan een follow-upperiode na de behandeling in waarin informatie over overleving en nieuwe antikankertherapie elke drie maanden (± 14 dagen) zal worden verzameld vanaf de laatste dosis van de studiebehandeling tot aan de EoS. Telefonisch contact is acceptabel (in sommige landen kan medische informatie alleen rechtstreeks persoonlijk met de patiënt worden gedeeld).
Armverlengingen
Na de start van de studiebehandelingen zullen de gegevens verkregen uit seriële beoordeling van ctDNA ook worden gebruikt om de haalbaarheid van eventuele armextensies te bevestigen, met maximaal twee armen die kunnen worden uitgebreid (10 extra patiënten zullen worden ingeschreven in elk van de geselecteerde armen). De uitbreiding wordt goedgekeurd wanneer de arm voldoet aan de volgende criteria:
- Als na drie maanden een 90% ctDNA-afname wordt waargenomen bij ten minste 30% van de patiënten en als na drie extra maanden een 90% ctDNA-afname wordt gehandhaafd bij ten minste 20% van de patiënten. In dit geval worden 10 extra patiënten ingeschreven in de specifieke experimentele armen die aan deze eisen voldoen (N=20).
- Als alle drie de experimentele armen aan de criteria voldoen, worden de twee armen met het hoogste percentage patiënten met het hoogste percentage van 90% afname die uitgebreid.
- Als cohorten te veel op elkaar lijken (geen duidelijke "winnaars"), wordt de beslissing genomen door de stuurgroep op basis van de duur van de respons en de veiligheid en toxiciteit van elke specifieke behandeling.
- Als geen van de armen aan de specifieke uitbreidingscriteria voldoet, zal de stuurgroep de gegevens verder evalueren en de twee takken met het sterkste signaal van ctDNA-afnames nomineren voor verdere uitbreiding.
Als de strategie van ctDNA-monitoring artsen in staat stelt patiënten met een hoog risico op terugval te identificeren en te beoordelen of behandeling bij moleculaire terugval de uitkomst kan verbeteren, kunnen nieuwe cohorten aan het onderzoek worden toegevoegd.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Medsir
- Telefoonnummer: +34 932 214 135
- E-mail: contact.trials@medsir.org
Studie Locaties
-
-
-
A Coruña, Spanje
- Werving
- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC)
-
Contact:
- Cristina Reboredo, MD
-
Alicante, Spanje
- Werving
- Hospital General Universitario Dr. Balmis
-
Contact:
- Jose Ponce Lorenzo, MD
-
Alicante, Spanje
- Werving
- Hospital Virgen de los Lirios
-
Contact:
- Gaspar Esquerdo, MD
-
Alicante, Spanje
- Werving
- Hospital Marina Salud de Denia
-
Contact:
- Joan Manel Gasent, MD
-
Barcelona, Spanje
- Werving
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
-
Contact:
- Isabel García, MD
-
Barcelona, Spanje
- Werving
- Hospital Universitari Dexeus
-
Contact:
- Laia Garrigós, MD
-
Barcelona, Spanje
- Werving
- Fundació Althaia
-
Contact:
- Clara Martinez Vila, MD
-
Bilbao, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario de Basurto
-
Contact:
- Elena Galve Calvo, MD
-
Castellon, Spanje
- Werving
- Hospital Provincial de Castellon
-
Contact:
- Eduardo Martínez, MD
-
Córdoba, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario Reina Sofia
-
Contact:
- Juan de la Haba, MD
-
Elche, Spanje
- Werving
- Hospital del Vinalopó
-
Contact:
- Eugenio Palomares, MD
-
Girona, Spanje
- Werving
- Institut Català d' Oncologia Girona (ICO)
-
Contact:
- Helena Pla, MD
-
Granada, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario Clínico San Cecilio de Granada
-
Contact:
- Maria Isabel Blancas, MD
-
Jaén, Spanje
- Werving
- Complejo Hospitalario de Jaén
-
Contact:
- Pedro Sanchez-Rovira, MD
-
León, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario de Leon
-
Contact:
- Ana López González, MD
-
Lleida, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
-
Contact:
- Serafin Morales, MD
-
Madrid, Spanje
- Werving
- Clinica Universidad de Navarra
-
Contact:
- María Luisa Sánchez Lorenzo, MD
-
Madrid, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario La Paz
-
Contact:
- Pilar Zamora, MD
-
Madrid, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario Doce de Octubre
-
Contact:
- Pablo Tolosa, MD
-
Madrid, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario De Torrejon
-
Contact:
- Magda Palka, MD
-
Madrid, Spanje
- Werving
- Hospital Beata Maria Ana
-
Contact:
- Patricia Cortez, MD
-
Madrid, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario Sanchinarro-START-CIOCC
-
Contact:
- Beatriz Rojas, MD
-
Murcia, Spanje
- Werving
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
-
Contact:
- Jose Luis Alonso, MD
-
Málaga, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario Virgen de la Victoria
-
Contact:
- Javier Pascual, MD
-
Málaga, Spanje
- Werving
- Hospital Regional Universitario de Málaga (Hospital Carlos Haya)
-
Contact:
- Ester Villar Chamorro, MD
-
Pamplona, Spanje
- Werving
- Hospitalario Universitario de Navarra
-
Contact:
- Susana De La Cruz, MD
-
Sagunto, Spanje
- Werving
- Hospital de Sagunto
-
Contact:
- Laura Palomar, MD
-
Seville, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
-
Contact:
- Manuel Ruiz, MD
-
Seville, Spanje
- Werving
- Hospital Quironsalud Sagrado Corazon
-
Contact:
- María Valero, MD
-
Tarragona, Spanje
- Werving
- Hospital Universitari Sant Joan de Reus
-
Contact:
- Mireia Melé, MD
-
Valencia, Spanje
- Werving
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
Contact:
- Maite Martinez, MD
-
Valencia, Spanje
- Werving
- Hospital Universitari i Politecnic La Fe
-
Contact:
- Ana Santaballa, MD
-
Valencia, Spanje
- Werving
- Hospital Arnau de Vilanova de Valencia
-
Contact:
- Vicente Carañana, MD
-
Valencia, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario La Ribera, Alzira
-
Contact:
- Aina Iranzo Sabater, MD
-
Vigo, Spanje
- Werving
- Complejo Hospitalario Universitario de Vigo
-
Contact:
- Isaura Fernandez, MD
-
Xàtiva, Spanje
- Werving
- Hospital de Xativa
-
Contact:
- Carmen Salvador Coloma, MD
-
Zaragoza, Spanje
- Werving
- Hospital Universitario Miguel Servet
-
Contact:
- Antonio Anton, MD
-
-
-
-
-
Coventry, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- University Hospital Coventry
-
Contact:
- Lucy McAvan, MD
-
Guildford, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
-
Contact:
- Felicity Paterson, MD
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Imperial College Healthcare NHS Trust
-
Contact:
- Laura Kenny, MD
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Barts Cancer Institute
-
Contact:
- Peter Schmid, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Geschiktheidscriteria voor patiëntregistratie voor ctDNA-surveillancefase:
- Ondertekend toestemmingsformulier (ICF) voorafgaand aan deelname aan studiegerelateerde activiteiten.
- Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
- Histologisch bewezen primaire HR-positief volgens de bijgewerkte American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2020-richtlijnen en HER2-negatieve BC volgens ASCO/CAP 2018-criteria op basis van lokale testen op de meest recent geanalyseerde biopsie .
Patiënten met hoog risico BC in een vroeg stadium volgens ten minste een van de volgende criteria:
- Indien geen eerdere neoadjuvante chemotherapie:
i. pN2/N3 of ii. pN1,
1. pT3/T4 en/of 2. hoog genomisch risico gedefinieerd als Oncotype Dx recidiefscore > 25 indien postmenopauzaal; > 20 indien premenopauzaal, Prosigna-score ≥ 41, Mammaprint hoge risicocategorie of vergelijkbaar en/of 3. histologische graad II/III en Ki67>20%. B. Als patiënten eerder neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan, moeten ze een significante residuele invasieve ziekte hebben gehad, gedefinieerd als ten minste een van de volgende: i. Residuele invasieve ziekte in de borst ypT3 of ypT4. en/of ii. Elke macroscopische, ≥ 2 mm, resterende lymfeklieraantasting ongeacht de betrokkenheid van de primaire tumorplaats (inclusief geen resterende ziekte in de borst).
Opmerking: Genomisch risico bij gebruik van platforms zoals Oncotype Dx, Prosigna of Mammaprint wordt niet beoordeeld voor de screening om deel te nemen aan het onderzoek. Patiënten bij wie de gedetailleerde scores zijn beoordeeld voorafgaand aan opname in het onderzoek, kunnen echter in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek als ze voldoen aan alle inclusie- en exclusiecriteria.
6. Bij adjuvante behandeling met ET gedurende ten minste twee jaar en niet meer dan vier jaar op het moment van inschrijving voor het onderzoek met nog eens drie jaar ET gepland. Ten minste 12 maanden voorafgaand aan inschrijving op dezelfde ET-behandeling met AI of tamoxifen (luteïniserend hormoon-releasing hormoon [LHRH] voor premenopauzale vrouwen en mannen is vereist).
Opmerking: mannelijke en pre-menopauzale patiënten die alleen met tamoxifen worden behandeld, zijn uitgesloten.
7. Geen eerdere behandeling met cycline-afhankelijke kinasen 4/6 (CDK4/6)-remmers. 8. Geen voorafgaande behandeling met fulvestrant. 9. Bereidheid en bekwaamheid om weefsel te verstrekken van één archiefmonster van tumorweefsel (hetzij van diagnostische biopsie, primaire chirurgie, of indien beschikbaar van een residuele ziekte na neoadjuvante therapie).
Opmerking: Patiënten met multifocale BC kunnen worden ingeschreven als er weefselmonsters uit het archief van ten minste twee tumoren beschikbaar zijn en na histopathologisch onderzoek alle tumoren voldoen aan de pathologische criteria voor HR-positieve en HER2-negatieve BC.
10. Afwezigheid van gemetastaseerde ziekte door routinematige klinische beoordeling (computertomografie [CT]-scan van de thorax en de buik, en botscan), niet langer dan drie maanden voorafgaand aan opname in de studie bevestigd.
11. Patiënten moeten in de afgelopen vijf jaar een operatie hebben ondergaan voor hun primaire BC met gedocumenteerde duidelijke marges (volgens lokale richtlijnen).
12. Patiënten moeten in staat en bereid zijn zich aan de onderzoeksprocedures te houden.
Criteria om in aanmerking te komen voor de behandelingsfase:
Patiënten komen in aanmerking voor toewijzing aan alleen standaard ET, giredestrant-monotherapie, giredestrant plus abemaciclib of giredestrant plus inavolisib als ze voldoen aan alle opname- en geen van de onderstaande uitsluitingscriteria. Om de behandelingsfase in te gaan, moeten patiënten eerst voldoen aan de criteria die nodig zijn om de bewakingsfase in te gaan (die hierboven zijn opgesomd).
- Ondertekende ICF voorafgaand aan opname in de studie.
- ctDNA-positiviteit zonder bewijs van klinische of radiologische herhaling volgens standaardbeoordelingen (bijv.: echografie van de borst, stadiëringsscans, RMN).
- ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2.
- Patiënten moeten gedurende ten minste de afgelopen 12 maanden dezelfde ET hebben gekregen. Een tijdelijke stopzetting van < 90 dagen tijdens de bewakingsfase is toegestaan.
- LHRH-agonisttherapie ontvangen naast dezelfde ET-behandeling gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de start van een van de beschikbare studiebehandelingen indien mannelijk of pre-menopauzaal.
Vrouwen die zich kunnen voortplanten en mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten onthouding blijven en zich echt onthouden van seksuele activiteit (zich af van heteroseksuele gemeenschap) of lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden gebruiken (beschreven als die met een faalpercentage <1%) voor de duur van de proefbehandeling. Bovendien moeten patiënten deze richtlijnen volgen gedurende een bepaalde periode na de laatste dosis proefbehandeling, gespecificeerd in het protocol (paragraaf 7.4.4). afhankelijk van in welke behandelarm de patiënt is ingedeeld.
Gedurende deze aangegeven periode moeten zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten afzien van het doneren van eicellen of sperma.
Opmerking: Vrouwelijke patiënten worden geacht niet zwanger te kunnen worden als ze postmenopauzaal zijn of een onomkeerbare sterilisatie hebben ondergaan. Goed gedefinieerde premenopauzale status verwijst naar vrouwen die de postmenopauzale status nog niet hebben bereikt omdat ze niet permanent onvruchtbaar zijn vanwege eerdere bilaterale ovariëctomie, leeftijd ≥60 jaar of leeftijd <60 jaar met amenorroe gedurende ≥12 maanden en oestradiol en follikel -stimulerende hormoonspiegels (FSH) in het postmenopauzale bereik.
- Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot Graad ≤1 zoals bepaald door het National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie (v) 5.0 (behalve voor alopecia of andere toxiciteiten waarmee geen rekening wordt gehouden een veiligheidsrisico voor de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker). Bijwerkingen (AE's) van de huidige ET-behandeling zijn niet inbegrepen.
Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op dag 1 van cyclus 1, gedefinieerd door het volgende:
• Hematologisch (zonder bloedplaatjes, rode bloedcellen (RBC)-transfusie en/of ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 7 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandelingsdosis): Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/L, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100,0 x109/l en hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
- Lever: serumalbumine ≥ 3 g/dl; Bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3 x ULN in het geval van de ziekte van Gilbert); aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN.
- Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting.
- Deelnemers die orale medicatie kunnen en willen slikken, vasthouden en absorberen.
Aanvullende inclusiecriteria voor arm C (giredestrant + abemaciclib-arm)
1. Patiënten met een eerdere diagnose van trombose kunnen worden opgenomen zolang ze 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met abemaciclib een stabiel antistollingsregime krijgen.
Aanvullende inclusiecriteria voor arm D (giredestrant + inavolisib-arm)
- Bevestiging van geschiktheid voor biomarker (detectie van gespecificeerde mutatie(s) van PIK3CA via gespecificeerde test).
- Geen eerdere behandeling met een fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K), Akt of zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmers, of een middel waarvan het werkingsmechanisme is om de PI3K/Akt/mTOR-route te remmen.
Uitsluitingscriteria patiëntenregistratie ctDNA-surveillancefase:
- Elke gelijktijdige of geplande behandeling voor de huidige diagnose van BC anders dan adjuvante ET.
- Diagnose van een alternatieve vorm van kanker in de vijf jaar voorafgaand aan de primaire BC-diagnose anders dan voor niet-melanoomcarcinoom van de huid of cervicaal carcinoom in situ. Andere stadium I-tumoren zullen geval per geval worden besproken voordat ze worden opgenomen in de medische monitor van het onderzoek. 3. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (d.w.z. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die leidt tot baseline graad ≥1 diarree) die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen.
4. Actieve hartziekte of voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende: a. Voorgeschiedenis (binnen twee jaar na screening) of aanwezigheid van idiopathische bradycardie of hartslag in rust < 50 slagen per minuut bij screening. b. Voorgeschiedenis van angina pectoris of symptomatische coronaire hartziekte binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.c.QT-interval gecorrigeerd door gebruik van Fridericia's formule (QTcF) > 450 ms voor vrouwen en > 470 ms voor mannen met ten minste drie elektrocardiogrammen (ECG's) > 30 minuten uit elkaar.d Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat volgens de onderzoeker klinisch significant is, e. Voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen of risicofactoren voor ventriculaire ritmestoornissen zoals structurele hartaandoeningen (bijv. Ernstige linkerventrikel systolische disfunctie, linkerventrikelhypertrofie cardiomyopathie, infiltratieve cardiomyopathie , matige tot ernstige klepaandoening), coronaire hartziekte (symptomatisch of met ischemie aangetoond door diagnostisch testen), klinisch significant elektrolyt hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), of familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom binnen 12 maanden.
5. Geschiedenis van pneumonitis, interstitiële longziekte (ILD) of longfibrose.
6. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (testen niet vereist als onderdeel van onderzoeksscreening).
7. Klinisch significante leverziekte die overeenkomt met Child-Pugh C, inclusief actieve hepatitis (bijv. hepatitis B-virus [HBV] of hepatitis C-virus [HCV]), huidig alcoholmisbruik, cirrose of positieve test voor virale hepatitis 8. Actieve bloeding diathese veneuze trombo-embolie, voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of chronische antistollingsbehandeling, of enige indicatie of voorgeschiedenis van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) of diepe veneuze trombose (DVT). Laagmoleculaire heparine (LMWH), lage dosis aspirine of clopidogrel zijn toegestaan.
9. Creatinineklaring < 30 ml/min. 10.Deelnemers met een nierfunctiestoornis die dialyse nodig hebben. 11. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen.
12.Vrouwen waarvan bekend is dat ze borstvoeding geven of zwanger zijn, zoals bepaald door een serumzwangerschapstest, humaan choriongonadotrofine (β-HCG), voorafgaand aan de toediening van een proefbehandeling. Aangezien β-HCG-overexpressie ook verhoogd kan zijn bij sommige tumortypes, moet een positief resultaat worden bevestigd met een gevalideerde alternatieve test (bijv. echografie).
13. Vrouwelijke of mannelijke deelnemers die een zwangerschap plannen.
Uitsluitingscriteria voor deelname aan de behandelfase:
- Bekende overgevoeligheidsreactie op een onderzoeks- of therapeutische verbinding of de daarin opgenomen stoffen.
- Een andere gelijktijdige behandeling tegen kanker ondergaan sinds deelname aan de studie, anders dan hormoontherapie of een bisfosfonaat (of denosumab).
- Grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algemene anesthesie) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, of patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie.
- Behandeling met sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of sterke CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen of vijf geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van een van de beschikbare onderzoeksbehandelingen.
- Patiënt heeft een voorgeschiedenis van niet-naleving van het medische regime.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Arm A: Control Arm
Participants assigned to this arm will continue receiving the same standard ET that was prescribed during the surveillance phase for a period of 90 days.
This will be done in accordance with standard clinical practice and until the analysis of the primary endpoint.
After this 90-day period, participants will be eligible to receive one of the other three predefined treatments (giredestrant, giredestrant plus abemaciclib or giredestrant plus inavolisib if a detectable PIK3CA mutation is present and the participant also meets all additional eligibility criteria for Arm D). as determined by the investigator´s choice.
No changes to the prescribed ET are permitted during the 90-day period.
|
90-day period of standard ET in accordance with standard clinical practice, followed by one of the other three predefined treatments (giredestrant, giredestrant plus abemaciclib or giredestrant plus inavolisib if a detectable PIK3CA mutation is present and the participant also meets all additional eligibility criteria for Arm D).
|
|
Experimenteel: Arm B: Experimental Arm with giredestrant
Giredestrant: 30 mg will be taken orally (PO) once a day (QD) on Days 1 to 28 of each 28-day cycle up to five years or until disease recurrence, unacceptable toxicity, or treatment/Study discontinuation (whichever occurs first).
|
Giredestrant is een zeer krachtige, niet-steroïde, orale selectieve ER-antagonist en -degrader (SERD)
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Arm C: Experimental Arm with giredestrant + abemaciclib
Giredestrant: 30 mg will be taken PO QD on Days 1 to 28 of each 28-day cycle up to five years or until disease recurrence, unacceptable toxicity, or treatment/Study discontinuation (whichever occurs first). Abemaciclib 150 mg will be taken PO twice daily (BID) (two intakes for a total daily dose of 300 mg) during each 28-day cycle up to two years or until disease recurrence, unacceptable toxicity, or treatment/Study discontinuation (whichever occurs first). Note: Participants who have previously received adjuvant abemaciclib at a reduced dose (100 mg BID or 50 mg BID) due to toxicity may initiate study treatment at the same reduced dose level, at the investigator's discretion. Dose re-escalation is not permitted. |
Giredestrant is een zeer krachtige, niet-steroïde, orale selectieve ER-antagonist en -degrader (SERD)
Andere namen:
Abemaciclib is een oraal toegediende CDK4/6-remmer
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Arm D: Experimental Arm with giredestrant + inavolisib
Giredestrant: 30 mg will be administered PO QD on Days 1-28 of each 28-day cycle up to five years or until disease recurrence, unacceptable toxicity, or treatment/Study discontinuation (whichever occurs first). Inavolisib: 9 mg will be administered PO QD on Days 1-28 of each 28-day cycle up to two years or until disease recurrence, unacceptable toxicity, or treatment/Study discontinuation (whichever occurs first). |
Giredestrant is een zeer krachtige, niet-steroïde, orale selectieve ER-antagonist en -degrader (SERD)
Andere namen:
Inavolisib is een krachtige, selectieve remmer van de klasse I fosfatidylinositol 3-kinase α (PI3K-alpha isoform (p110-alpha)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evaluation of decrease or clearance in baseline ctDNA at three months after initiation of study treatment
Tijdsspanne: Treatment phase (three months after Study treatment initiation)
|
To evaluate the efficacy - in terms of rate of participants with a 90% decrease or clearance in baseline ctDNA at three months - of the different arms
|
Treatment phase (three months after Study treatment initiation)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Beste percentage ctDNA-afname ten opzichte van baseline op zes, negen en 12 maanden na aanvang van de onderzoeksbehandeling.
Tijdsspanne: Behandelfase (tot vijf jaar)
|
Om de ctDNA-afname te evalueren ten opzichte van de uitgangswaarde -na drie, zes, negen en 12 maanden- van de verschillende armen.
|
Behandelfase (tot vijf jaar)
|
|
Totale ctDNA-detectie en uitsplitsing naar incidentie bij eerste ctDNA-test versus incidentie bij latere ctDNA-tests.
Tijdsspanne: Surveillancefase (tot twee jaar na de startdatum van het onderzoek)
|
Om de incidentie van ctDNA-detectie te beoordelen bij patiënten met HR-positief/HER2-negatieve borstkanker.
|
Surveillancefase (tot twee jaar na de startdatum van het onderzoek)
|
|
Tijd tot stijgend ctDNA gedefinieerd als tijd tot eerste ctDNA-toename in vergelijking met de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Behandelingsfase (tot vijf jaar na start van de studiebehandeling)
|
Om de behandelingsdoeltreffendheid -in termen van tijd tot stijgend ctDNA tijdens de follow-up van de studie- van de verschillende armen te evalueren.
|
Behandelingsfase (tot vijf jaar na start van de studiebehandeling)
|
|
Duur van ten minste een 90% afname in baseline ctDNA na start van de studiebehandeling.
Tijdsspanne: Behandelingsfase (tot vijf jaar na aanvang van de studiebehandeling)
|
Om de duur van de behandelingseffectiviteit -in termen van tijd met minstens een 90% afname in baseline ctDNA- van de verschillende behandelingsarmen te evalueren.
|
Behandelingsfase (tot vijf jaar na aanvang van de studiebehandeling)
|
|
Aantal deelnemers met behandeling-gerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld volgens NCI-CTCAE v5.0.
Tijdsspanne: Behandelingsfase (tot vijf jaar na de start van de studiebehandeling)
|
National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0 zal worden uitgevoerd om de veiligheid en verdraagbaarheid van de verschillende behandelingen te evalueren.
Het voorkomen en de maximale ernst van bijwerkingen die gedurende de studie worden waargenomen, zullen worden vermeld en getabelleerd volgens type en doseringsniveau.
Alle bijwerkingen die de onderzoeker als niet gerelateerd aan het geneesmiddel meldt, zullen ook worden gerapporteerd.
In deze studie zullen bijwerkingen worden beoordeeld volgens de NCI-CTCAE v.5.0.
|
Behandelingsfase (tot vijf jaar na de start van de studiebehandeling)
|
|
Proportion of participants with at least a 90% decrease in baseline ctDNA at six, nine, and 12 months after initiation of study treatment.
Tijdsspanne: Treatment phase (at six, nine, and 12 months after study treatment initiation)
|
To evaluate the treatment efficacy -in terms of a 90% decrease in baseline ctDNA at six, nine, and 12 months- of the different experimental arms.
|
Treatment phase (at six, nine, and 12 months after study treatment initiation)
|
|
Proportion of participants with at least a 90% decrease in baseline ctDNA at three months maintained at six months and 12 months after initiation of study treatment.
Tijdsspanne: Treatment phase (at six and 12 months after study treatment initiation)
|
To evaluate the treatment efficacy -in terms of a 90% decrease in baseline ctDNA at three months and maintained at six months and 12 months- of the different treatment arms.
|
Treatment phase (at six and 12 months after study treatment initiation)
|
|
Proportion of participants with 50% and 70% decrease in baseline ctDNA at three, six, nine, and 12 months after initiation of study treatment.
Tijdsspanne: Treatment phase (at three, six, nine, and 12 months after study treatment initiation)
|
To evaluate the treatment efficacy -in terms of a 50% and 70% decrease in baseline ctDNA at three, six, nine, and 12 months- of the treatment different arms.
|
Treatment phase (at three, six, nine, and 12 months after study treatment initiation)
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Exploratief eindpunt: Tijd vanaf het begin van de studiebehandeling tot invasief lokaal/regionaal recidief (inclusief ipsilateraal invasief borstrecidief).
Tijdsspanne: Surveillance (tot twee jaar) en behandeling (tot vijf jaar) fasen.
|
RFS: Tijd vanaf het begin van de studiebehandeling tot invasief lokaal/regionaal recidief (inclusief ipsilateraal invasief borstrecidief) of recidief op afstand of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Patiënten met tweede primaire invasieve kankers (borst of niet-borst) zouden op het moment van detectie worden gecensureerd.
|
Surveillance (tot twee jaar) en behandeling (tot vijf jaar) fasen.
|
|
Verkennend eindpunt: Genetische studies waarbij gebruik wordt gemaakt van weefsel- en bloedmonsters om de mogelijke associatie met klinische uitkomsten, veiligheid en verdraagbaarheidsprofiel te onderzoeken.
Tijdsspanne: Surveillance (tot twee jaar) en behandeling (tot vijf jaar) fasen.
|
Mutatieprofilering, variabiliteit van het aantal kopieën, genexpressie, multiplexassays, immunohistochemie of functionele analyses kunnen worden uitgevoerd op weefsel- en bloedmonsters om de mogelijke associatie met klinische uitkomsten, veiligheid en verdraagbaarheidsprofiel te onderzoeken.
|
Surveillance (tot twee jaar) en behandeling (tot vijf jaar) fasen.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Antonio Llombart, MD, Arnau de Vilanova Hospital, Valencia (Spain)
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Neoplastische processen
- Huidziektes
- Borst ziekten
- Pathologische aandoeningen, tekenen en symptomen
- Huid- en bindweefselaandoeningen
- Neoplasma, residuaal
- Borstneoplasmata
- Fosfoinositide-3-kinaseremmers
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzym-remmers
- giredestrant
- abemaciclib
- Therapeutica
- inavolisib
Andere studie-ID-nummers
- MedOPP485
- 2023-505661-89-00 (Ctis)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .