Eine PoC-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Behandlungen durch Überwachung der MRD unter Verwendung von ctDNA in HR-positiven/HER2-negativen EBC-Populationen (MiRaDoR)

Einschlusskriterien:

Zulassungskriterien für die Patientenregistrierung für die ctDNA-Überwachungsphase:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten.
2. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
4. Histologisch erwiesener primärer HR-positiver Befund gemäß den aktualisierten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2020 und HER2-negativer BC gemäß den Kriterien von ASCO/CAP 2018, basierend auf lokalen Tests an der zuletzt analysierten Biopsie .

5. Patienten mit Hochrisiko-BC im Frühstadium gemäß mindestens einem der folgenden Kriterien:

   1. Wenn keine vorangegangene neoadjuvante Chemotherapie:

   ich. pN2/N3 oder ii. pN1,

1. pT3/T4 und/oder 2. hohes genomisches Risiko, definiert als Oncotype Dx Recurrence Score > 25, falls postmenopausal; > 20, wenn prämenopausal, Prosigna-Score ≥ 41, Mammaprint-Hochrisikokategorie oder ähnlich und/oder 3. histologischer Grad II/III und Ki67 > 20 %. B. Wenn Patienten zuvor eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben, müssen sie eine signifikante verbleibende invasive Erkrankung gehabt haben, die als mindestens eine der folgenden Definitionen definiert ist: i. Residuale invasive Erkrankung in der Brust ypT3 oder ypT4. und/oder ii. Jeglicher makroskopischer, ≥ 2 mm, verbleibender Lymphknotenbefall, unabhängig vom Befall der primären Tumorstelle (einschließlich keiner verbleibenden Erkrankung in der Brust).

Hinweis: Das genomische Risiko bei Verwendung von Plattformen wie Oncotype Dx, Prosigna oder Mammaprint wird für das Screening zur Teilnahme an der Studie nicht bewertet. Patienten mit detaillierten Punktzahlen, die vor Studieneinschluss bewertet wurden, können jedoch für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen, wenn sie alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen.

6. Auf adjuvanter Behandlung mit ET für mindestens zwei Jahre und nicht mehr als vier Jahre zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung mit geplanten zusätzlichen drei Jahren ET. Mindestens 12 Monate vor der Aufnahme in dieselbe ET-Behandlung mit AI oder Tamoxifen (Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon [LHRH] für Frauen und Männer vor der Menopause erforderlich).

Hinweis: Männliche und prämenopausale Patientinnen, die nur mit Tamoxifen behandelt werden, sind ausgeschlossen.

7. Keine vorherige Behandlung mit Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6)-Inhibitoren. 8. Keine Vorbehandlung mit Fulvestrant. 9. Bereitschaft und Fähigkeit, Gewebe aus einer archivierten Tumorgewebeprobe bereitzustellen (entweder aus diagnostischer Biopsie, primärer Operation oder, sofern verfügbar, aus einer Resterkrankung nach neoadjuvanter Therapie).

Hinweis: Patienten mit multifokalem BC können aufgenommen werden, wenn archivierte Gewebeproben von mindestens zwei Tumoren verfügbar sind und nach histopathologischer Untersuchung alle Tumoren die pathologischen Kriterien für HR-positives und HER2-negatives BC erfüllen.

10. Fehlen einer metastasierten Erkrankung durch routinemäßige klinische Beurteilung (Computertomographie [CT]-Scan des Thorax und Abdomens und Knochenscan) bestätigt nicht länger als drei Monate vor Studieneinschluss.

11. Die Patienten müssen sich innerhalb der letzten fünf Jahre einer Operation ihres primären BC mit dokumentierten klaren Rändern (gemäß den lokalen Richtlinien) unterzogen haben.

12. Die Patienten müssen in der Lage und bereit sein, sich an die Studienverfahren zu halten.

Zulassungskriterien für den Eintritt in die Behandlungsphase:

Patienten gelten nur dann als geeignet für die Zuweisung zu Standard-ET, Giredestrant-Monotherapie, Giredestrant plus Abemaciclib oder Giredestrant plus Inavolisib, wenn sie alle Einschluss- und keines der unten aufgeführten Ausschlusskriterien erfüllen. Um in die Behandlungsphase einzutreten, müssen die Patienten zunächst die Kriterien erfüllen, die für den Eintritt in die Überwachungsphase erforderlich sind (die oben aufgeführt sind).

1. Unterzeichneter ICF vor Studieneinschluss.
2. ctDNA-Positivität ohne Anzeichen eines klinischen oder radiologischen Rezidivs durch Standarduntersuchungen (z. B. Brust-Ultraschall, Staging-Scans, RMN).
3. ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
4. Die Patienten müssen mindestens in den letzten 12 Monaten denselben ET erhalten haben. Ein vorübergehendes Absetzen von < 90 Tagen während der Überwachungsphase ist zulässig.
5. Erhalt einer LHRH-Agonistentherapie zusammen mit derselben ET-Behandlung für mindestens 90 Tage vor Beginn einer der verfügbaren Studienbehandlungen, wenn männlich oder prämenopausal.

6. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen abstinent bleiben und auf sexuelle Aktivitäten wirklich verzichten (unterlässt heterosexuellen Verkehr) oder lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden anwenden (beschrieben als solche mit einer Versagensrate <1 %). die Dauer der Probebehandlung. Darüber hinaus müssen Patienten diese Richtlinien für einen bestimmten Zeitraum nach der letzten Dosis der Studienbehandlung befolgen, der im Protokoll angegeben ist (Abschnitt 7.4.4). je nachdem, in welchen Behandlungsarm der Patient eingeteilt wird.

   In diesem angegebenen Zeitraum müssen weibliche und männliche Patienten ebenfalls auf eine Eizellen- oder Samenspende verzichten.

   Hinweis: Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie postmenopausal sind oder eine irreversible Sterilisation hatten. Der gut definierte prämenopausale Status bezieht sich auf Frauen, die den postmenopausalen Zustand nicht erreicht haben, weil sie aufgrund einer vorherigen bilateralen Ovarektomie nicht dauerhaft unfruchtbar sind, ein Alter von ≥ 60 Jahren oder ein Alter von < 60 Jahren mit Amenorrhoe für ≥ 12 Monate und Estradiol und Follikel -stimulierende Hormonspiegel (FSH) im postmenopausalen Bereich.

7. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1, wie vom National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version (v) 5.0 festgelegt (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen nicht berücksichtigten Toxizitäten). ein Sicherheitsrisiko für den Patienten nach Ermessen des Prüfers). Unerwünschte Ereignisse (AEs) der aktuellen ET-Behandlung sind nicht enthalten.

8. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

   • Hämatologisch (ohne Transfusion von Blutplättchen, roten Blutkörperchen (RBC) und/oder Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlungsdosis): Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100,0 x 109/l und Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).

   • Leber: Serumalbumin ≥ 3 g/dl; Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 x ULN im Fall von Gilbert-Krankheit); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2 × ULN.
   • Nieren: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
9. Teilnehmer, die in der Lage und bereit sind, orale Medikamente zu schlucken, zu behalten und aufzunehmen.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Arm C (Giredestrant + Abemaciclib-Arm)

1. Patienten mit vorheriger Diagnose einer Thrombose können eingeschlossen werden, solange sie sich 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Abemaciclib unter einer stabilen Antikoagulationstherapie befinden.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Arm D (Giredestrant + Inavolisib-Arm)

1. Bestätigung der Biomarker-Eignung (Nachweis der angegebenen Mutation(en) von PIK3CA durch den angegebenen Test).
2. Keine vorherige Behandlung mit Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), Akt oder Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren oder einem Wirkstoff, dessen Wirkmechanismus darin besteht, den PI3K/Akt/mTOR-Signalweg zu hemmen.

Ausschlusskriterien für die Patientenregistrierung für die ctDNA-Überwachungsphase:

1. Jede gleichzeitige oder geplante Behandlung für die aktuelle Diagnose von BC außer adjuvanter ET.
2. Diagnose eines alternativen Krebses in den fünf Jahren vor der primären BC-Diagnose, außer bei Nicht-Melanom-Karzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ. Andere Tumore im Stadium I werden von Fall zu Fall besprochen, bevor sie in den medizinischen Monitor der Studie aufgenommen werden. 3. Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu einer Diarrhoe des Ausgangsgrades ≥ 1 führt), die die Resorption oraler Arzneimittel erheblich verändern kann.

4. Aktive Herzerkrankung oder Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden: a. Vorgeschichte (innerhalb von zwei Jahren nach dem Screening) oder Vorhandensein von idiopathischer Bradykardie oder Ruheherzfrequenz < 50 Schlägen pro Minute beim Screening. b. Vorgeschichte von Angina pectoris oder symptomatische koronare Herzkrankheit innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt.c.QT-Intervall korrigiert durch Anwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms für Frauen und > 470 ms für Männer durch mindestens drei Elektrokardiogramme (EKGs) > 30 Minuten auseinander.d . Anamnese oder Vorhandensein eines anormalen EKG, das nach Ansicht des Prüfers klinisch signifikant ist, e. Vorgeschichte von ventrikulären Rhythmusstörungen oder Risikofaktoren für ventrikuläre Rhythmusstörungen wie strukturelle Herzerkrankungen (z. B. schwere linksventrikuläre systolische Dysfunktion, linksventrikuläre Hypertrophie-Kardiomyopathie, infiltrative Kardiomyopathie). , mittelschwere bis schwere Klappenerkrankung), koronare Herzkrankheit (symptomatisch oder mit durch diagnostische Tests nachgewiesener Ischämie), klinisch signifikanter Elektrolyt EudraCT#: 2022-002616-24Studiencode#: MEDOPP485_MIRADORCSP Version 1.0, Datum: 23. Dezember 2022 B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom innerhalb von 12 Monaten.

5. Vorgeschichte von Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Lungenfibrose.

6. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (kein Test als Teil des Studienscreenings erforderlich).

7. Klinisch signifikante Lebererkrankung im Einklang mit Child-Pugh C, einschließlich aktiver Hepatitis (z. B. Hepatitis-B-Virus [HBV] oder Hepatitis-C-Virus [HCV]), aktueller Alkoholmissbrauch, Zirrhose oder positiver Test auf Virushepatitis 8. Aktive Blutung Diathese-venöse Thromboembolie, frühere Blutungsdiathese oder chronische Antikoagulationsbehandlung oder irgendwelche Anzeichen oder Vorgeschichte einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) oder einer tiefen Venenthrombose (DVT). Niedermolekulares Heparin (LMWH), niedrig dosiertes Aspirin oder Clopidogrel sind erlaubt.

9. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min. 10.Teilnehmer mit Nierenfunktionsstörungen, die eine Dialyse benötigen. 11. Der Patient hat gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde.

12. Frauen, von denen bekannt ist, dass sie stillen oder schwanger sind, bestimmt durch einen Schwangerschaftstest im Serum, humanes Choriongonadotropin (β-HCG), vor der Verabreichung einer Studienbehandlung. Da die β-HCG-Überexpression auch bei einigen Tumorarten erhöht sein kann, sollte ein positives Ergebnis mit einem validierten alternativen Test (z. B. Ultraschall) bestätigt werden.

13. Weibliche oder männliche Teilnehmer, die eine Schwangerschaft planen.

Ausschlusskriterien für den Eintritt in die Behandlungsphase:

1. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf eine Prüf- oder therapeutische Verbindung oder deren enthaltene Substanzen.
2. Sich seit der Aufnahme in die Studie einer anderen gleichzeitigen Krebsbehandlung unterziehen, außer einer Hormontherapie oder einem Bisphosphonat (oder Denosumab).
3. Größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments oder Patienten, die sich von den Nebenwirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben.
4. Behandlung mit starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder fünf Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn einer der verfügbaren Studienbehandlungen.
5. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes.