Genormaliseerde glucosewaarden bij diabetes type 2 met koolhydraat- of caloriebeperking (CarborCal)

Achtergrond Overgewicht en obesitas verhogen het risico op hyperglykemie, een van de sterkste risicofactoren voor morbiditeit en mortaliteit wereldwijd, gekoppeld aan diabetes type 2 en bijvoorbeeld hart- en vaatziekten (CVD), verschillende vormen van kanker, dementie, gecompliceerde zwangerschappen en niet-alcoholische leververvetting.1 Het verband tussen obesitas, diabetes type 2 en hart- en vaatziekten wordt gedeeltelijk verklaard door de viscerale adipositas en ectopisch (bijv. lever) vet geassocieerd met insulineresistentie, glucose-intolerantie, arteriële stijfheid, hoge bloeddruk en dyslipidemie die samen het metabool syndroom vormen.2,3 Recente onderzoeken hebben aangetoond dat door voeding veroorzaakt gewichtsverlies, met een gemiddelde van iets meer dan 10 kg na 12 maanden, de bloedglucosewaarden bij personen met T2D effectief kan normaliseren bij een groot deel van de deelnemers aan de studie. Hoewel energiebeperkende diëten snel gewichtsverlies mogelijk maken, kan elk beperkend dieet na verloop van tijd moeilijk vol te houden zijn. Voor sommige mensen is een strikt afslankdieet moeilijk vol te houden. Minder restrictieve benaderingen die kunnen worden toegepast als onderdeel van een gezonde levensstijl zouden ideaal zijn.

Cardiovasculaire complicaties zijn de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diabetes. 29 De mechanismen van diabetes mellitus-geassocieerde progressie van atherosclerose worden niet volledig begrepen. Van hyperglykemie is aangetoond dat het verhoogde oxidatieve stress veroorzaakt als gevolg van oxidatieve afbraak van glucosemetabolieten. Evenzo is aangetoond dat geavanceerde glycosylatie-eindproducten (AGE's), die het resultaat zijn van intracellulaire hyperglycemie, betrokken zijn bij het mediëren van vasculaire schade. Verder is gerapporteerd dat hyperglykemie kan leiden tot een toestand van hypercoagulatie.29 Een koolhydraatarm dieet is de laatste tijd populair geworden. Onderzoeksvragen blijven bestaan ​​of een LC-dieet met een lage GI kan leiden tot normalisatie van de bloedglucosespiegels en het verlagen van cardiovasculaire risicomarkers. Het ideale energiepercentage (E%) koolhydraat in de voeding voor een optimaal glucosegehalte is onduidelijk. Een caloriebeperkt dieet heeft de beste resultaten opgeleverd voor het normaliseren van de bloedglucosewaarden. Er zijn geen eerdere studies waarin het LC-dieet werd vergeleken met een caloriebeperkt dieet met betrekking tot de normalisatie van de bloedglucosewaarden. Het belangrijkste doel van deze studie is om te evalueren of LC met een lage GI kan leiden tot normalisatie of verbetering van de bloedglucosewaarden bij T2D en om het mechanisme te onderzoeken voor normalisatie van de bloedglucosewaarden na een LC-dieet en een caloriebeperkt dieet.

Projectbeschrijving 3.1 Beschrijving van dieetinterventies

Een caloriebeperkingsdieet (Low Calorie-dieet) zal worden vergeleken met een volwaardig LC-dieet dat ad libitum wordt geconsumeerd (Low Carb-dieet), om te testen of LC zonder gedwongen energiebeperking een effectief alternatief is voor het normaliseren van de bloedglucosewaarden. Daarnaast zal worden nagegaan in welke mate T2D-remissie afhangt van individuele factoren die bij baseline worden beoordeeld, bijvoorbeeld diabeteskenmerken. De studie is goedgekeurd door de ethische autoriteit. De werving is gestart.

Dieetarm 1: Continu ad libitum LC-dieet (Low Carb-dieet): Gedurende de eerste 3 maanden moeten deelnemers de inname van koolhydraten (CHO) beperken tot < 30 g per dag. Gedurende de volgende 12 maanden (3-15 maanden) wordt de deelnemers gevraagd om de CHO-inname te beperken tot <80 g per dag. Deelnemers ontvangen recepten om te volgen. Als een reddingsplan als deelnemers niet in staat zullen zijn om het strikte LC-dieet te volgen, zullen ze worden aangeboden om de studie voort te zetten en een gematigd LC-dieet te volgen.

Dieetarm 2: Calorisch beperkend dieet (Caloriearm dieet): Gedurende de eerste 3 maanden wordt de deelnemers gevraagd om een ​​totale dieetvervanging te gebruiken, die ~850 kcal/dag levert (59 E% CHO, 13 E% vet, 26 E% eiwit, 2 E% vezels), gevolgd door 2-8 weken herintroductie van voedsel naar een langdurige onderhoudsfase voor gewichtsverlies (45-50 E% CHO, 35 E% vet, 15-20 E% eiwit). De totale energie-inname tijdens de onderhoudsfase is 1.500-2.000 kcal/dag afgestemd op de individuele behoeften van de patiënt. Als reddingsplan zullen deelnemers die het moeilijk vinden om het dieet te volgen, worden aangeboden om door te gaan met intermittent fasting (5:2 dieet).

Eindpunten Primaire eindpunten: Aantal deelnemers met normale glucosespiegels, gedefinieerd als geen gebruik van glucoseverlagende medicijnen en HbA1c <48 mmol/mol (<6,5%) na 3 en 15 maanden.

Secundaire eindpunten: Percentage deelnemers met HbA1c <48 en <42 mmol/mol na 3, 9 en 15 maanden, zowel met als zonder antidiabetesmedicatie (bijv. metformine). Veranderingen in HbA1c en nuchtere glucoseconcentraties (behandelingsdoelen in de huidige klinische praktijk), verandering in algemeen medicatiegebruik, veranderingen in nuchtere insulineconcentratie en insulineresistentie (HOMA2-IR), verandering in insulineresistentie in de lever 3.2 Vermogensberekeningen Eerder onderzoek naar calorierestrictiedieet (DIRECT-studie) toonde normalisatie van de bloedglucosewaarden aan bij 46% van de deelnemers na 12 maanden. Eerdere onderzoeken naar het LC-dieet hebben verschillende resultaten opgeleverd voor de bloedglucosewaarden op basis van verschillen in onderzoeksopzet. Hoe groter de koolhydraatbeperking, hoe groter het glucoseverlagende effect. Er is een gebrek aan studies die een normalisatie van de bloedglucosewaarden rapporteren. Daarom wordt aangenomen dat LC-dieetstrategieën kunnen resulteren in normalisatie van de bloedglucosewaarden bij 30% van de personen met T2D na 3 en 15 maanden. Met behulp van een online steekproefomvangcalculator voor een studiekracht van 80% en een alfawaarde van 0,05 werd de steekproefomvang berekend op 143 deelnemers in elke groep.

3.3 Randomisatie In aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd naar een van de twee armen. Gestratificeerde randomisatiemethode, stratificatie naar geslacht zal worden gebruikt.

3.4 In- en exclusiecriteria Inclusiecriteria: HbA1c > 48 mmol/mol (met of zonder medische behandeling); minder dan 6 jaar sinds de diagnose van T2D; beide geslachten; leeftijd 24-70 jaar (volwassen begin); BMI ≥ 27 kg/m2 (≥ 25 kg/m2 voor Aziaten).

Uitsluitingscriteria: insulinedeficiëntie. HbA1c-concentratie van 12% of meer (≥108 mmol/mol), behandeling met sulfonylureum of natriumglucose-cotrasporter2-remmer (SGL2-i), eerder myocardinfarct of beroerte, ernstig of instabiel hartfalen of andere ernstige ziekten waaronder kanker , psychiatrische/eetstoornissen, ernstige depressie en middelenmisbruik, aandoeningen die van invloed kunnen zijn op het vermogen van patiënten om aan het onderzoek deel te nemen.

3.5 Gegevensverzameling, metingen en analyse Antropometrische gegevens en bloedmonsters bij baseline en na 3 maanden (aanvankelijk gewichtsverlies en remissie), maanden (voortgezet gewichtsverlies en remissie) en 15 maanden (gewichtsbehoud) worden verzameld. Om veiligheidsredenen worden de Hb1c- en lipidenstatus geanalyseerd na medicatiewijzigingen. Voor gestandaardiseerde meetprotocollen worden instrumenten (bijv. voor antropometrie), opvangbuizen, etc. gebruikt. HbA1c, glucose, lipiden en andere biochemische standaardvariabelen worden direct op de dag van het bezoek aan de laboratoria gemeten, of, voor stoffen die gevoelig zijn voor batcheffecten (bijv. seruminsuline), na afname en invriezen bij -80°C. Monsters die niet direct worden geanalyseerd, worden voor later gebruik opgeslagen in een biobank. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met GCP.

3.6 Bepaling van het effect van voeding op T2D-remissie Een intention-to-treat-analyse met behulp van een lineair mixed effects-model (LMEM), evenals analyses voor elk geslacht afzonderlijk, zullen worden uitgevoerd. De frequentie van het vereisen van "reddingsplannen" voor terugvalbeheer bij mensen met gewichtstoename, zal worden verzameld.

3.7 Lichaamssamenstelling Voor, na 3 en 15 maanden wordt de lichaamssamenstelling gemeten met behulp van bio-impedantie (BIA) 3.8 Effect van voeding op insulineafgifte Bij baseline en na 3 en 15 maanden wordt de B-cel capaciteit van insulineafgifte onderzocht door een glucagon-gestimuleerde test (GSCT). GSCT wordt uitgevoerd door bloedmonsters te nemen voor en 6 minuten na een intraveneuze injectie van 0,5 mg glucagon. Beveiligde serummonsters zullen worden geanalyseerd op C-peptide, insuline en pro-insuline.

3.9 Ontwikkeling van gebruiksvriendelijke elektronische hulpmiddelen voor gezond eten Er zal een online database/platform met honderden recepten worden voorbereid. Het platform zal verder online ondersteuning bieden voor zowel koken als gedragsverandering, interactieve communicatie via bijvoorbeeld een chatservice en wekelijkse nieuwsbrieven met herinneringen, educatieve video's over onderwerpen als hoe voedsel te bereiden, maaltijdplanning, voedselverslaving, eten en stemming, en uit eten gaan. Deelnemers wordt gevraagd om voor de start van het onderzoek en na 3 en 15 maanden online op het platform een ​​dieetregister van 3 dagen in te vullen.

3.10 Vragenlijsten Vragenlijsten EQ-5DL, AUDIT en vragenlijsten over tevredenheid met het dieet worden voor aanvang van het onderzoek en na 3 en 15 maanden aan de deelnemers overhandigd.

3.11 Statistieken Er wordt een geblindeerde statisticus ingehuurd om de statistische analyses voor de primaire uitkomst van het onderzoek uit te voeren. Statistieken voor de secundaire uitkomsten en verkennende analyses zullen worden uitgevoerd door de studiecentra.

3.12 Verzekering Nationale patiëntenverzekering dekt patiënten die deelnemen aan het onderzoek.