Livelli di glucosio normalizzati nel diabete di tipo 2 con restrizione calorica o di carboidrati (CarborCal)

Contesto Il sovrappeso e l'obesità aumentano il rischio di iperglicemia, che è tra i più forti fattori di rischio di morbilità e mortalità a livello globale, legato al diabete di tipo 2 e, ad esempio, alle malattie cardiovascolari (CVD), a diversi tipi di cancro, alla demenza, alle gravidanze complicate e all'alcolismo malattia del fegato grasso.1 Il legame tra obesità, diabete di tipo 2 e CVD è in parte spiegato dall'adiposità viscerale e dal grasso ectopico (ad esempio, epatico) associati a insulino-resistenza, intolleranza al glucosio, rigidità arteriosa, ipertensione e dislipidemia che costituiscono la sindrome metabolica.2,3 Studi recenti hanno dimostrato che la perdita di peso indotta dalla dieta, in media poco più di 10 kg a 12 mesi, può normalizzare efficacemente i livelli di glucosio nel sangue nelle persone con T2D in un'ampia percentuale di partecipanti allo studio. Mentre le diete restrittive dal punto di vista energetico possono consentire una rapida perdita di peso, qualsiasi dieta restrittiva può essere difficile da mantenere nel tempo. Per alcune persone una rigorosa dieta dimagrante è difficile da seguire. Approcci meno restrittivi che possono essere adottati come parte di uno stile di vita sano sarebbero l'ideale.

Le complicanze cardiovascolari sono la principale causa di morbilità e mortalità tra i pazienti con diabete. 29 I meccanismi della progressione dell'aterosclerosi associata al diabete mellito non sono completamente compresi. È stato dimostrato che l'iperglicemia causa un aumento dello stress ossidativo derivante dalla degradazione ossidativa dei metaboliti del glucosio. Allo stesso modo, è stato dimostrato che i prodotti finali della glicosilazione avanzata (AGE), che sono il risultato dell'iperglicemia intracellulare, sono coinvolti nella mediazione del danno vascolare. Inoltre, è stato riportato che l'iperglicemia porta a uno stato di ipercoagulabilità.29 La dieta a basso contenuto di carboidrati ha recentemente guadagnato popolarità. Rimangono interrogativi sulla ricerca se la dieta LC con basso indice glicemico possa portare alla normalizzazione dei livelli di glucosio nel sangue e ridurre i marcatori di rischio cardiovascolare. La percentuale energetica ideale (E%) di carboidrati nella dieta per livelli ottimali di glucosio non è chiara. La dieta a restrizione calorica ha mostrato i migliori risultati per la normalizzazione dei livelli di glucosio nel sangue. Non ci sono studi precedenti che confrontino la dieta LC con la dieta ipocalorica per quanto riguarda la normalizzazione dei livelli di glucosio nel sangue. L'obiettivo principale di questo studio è valutare se la LC con basso indice glicemico può portare alla normalizzazione o al miglioramento dei livelli di glucosio nel sangue nel T2D e di esplorare il meccanismo per la normalizzazione dei livelli di glucosio nel sangue dopo la dieta LC e la dieta ipocalorica.

Descrizione del progetto 3.1 Descrizione degli interventi dietetici

Una dieta a restrizione calorica (dieta a basso contenuto calorico) sarà confrontata con una dieta LC a base di cibi integrali consumata ad libitum (dieta a basso contenuto di carboidrati), per verificare se la LC senza restrizione energetica forzata sia un'alternativa efficace per normalizzare i livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, verrà esplorata la misura in cui la remissione del T2D dipende da fattori individuali valutati al basale, ad esempio le caratteristiche del diabete. Lo studio è approvato dall'Autorità Etica. Il reclutamento è iniziato.

Braccio dietetico 1: dieta continua ad libitum LC (dieta a basso contenuto di carboidrati): durante i primi 3 mesi, i partecipanti dovranno limitare l'assunzione di carboidrati (CHO) a <30 g al giorno. Per i successivi 12 mesi (3-15 mesi), ai partecipanti verrà chiesto di limitare l'assunzione di CHO a <80 g al giorno. I partecipanti riceveranno ricette da seguire. Come piano di salvataggio, se i partecipanti non saranno in grado di seguire una dieta LC rigorosa, gli verrà offerto di continuare lo studio e seguire una dieta LC moderata.

Braccio dietetico 2: dieta a restrizione calorica (dieta ipocalorica): durante i primi 3 mesi, ai partecipanti verrà chiesto di utilizzare un sostituto totale della dieta, fornendo ~ 850 kcal / giorno (59 E% CHO, 13 E% di grassi, 26 E% proteine, 2 E% fibre), seguito da 2-8 settimane di reintroduzione del cibo verso una fase di mantenimento della perdita di peso a lungo termine (45-50 E% CHO, 35 E% grassi, 15-20 E% proteine). L'apporto energetico totale durante la fase di mantenimento è di 1.500-2.000 kcal/giorno adattato alle esigenze individuali del paziente. Come piano di soccorso, se i partecipanti trovano difficile seguire la dieta, verrà offerto loro di continuare con il digiuno intermittente (dieta 5:2).

Endpoint Endpoint primari: tasso di partecipanti con livelli di glucosio normali, definiti come nessun uso di farmaci ipoglicemizzanti e HbA1c <48 mmol/mol (<6,5%) a 3 e 15 mesi.

Endpoint secondari: tasso di partecipanti con HbA1c <48 e <42 mmol/mol a 3, 9 e 15 mesi, con o senza farmaci antidiabetici (ad es. metformina). Variazioni delle concentrazioni di HbA1c e glicemia a digiuno (obiettivi del trattamento nella pratica clinica corrente), modifica dell'uso generale di farmaci, modifiche della concentrazione di insulina a digiuno e dell'insulino-resistenza (HOMA2-IR), variazione della resistenza epatica all'insulina 3.2 Calcolo della potenza Studio precedente sulla dieta a restrizione calorica (studio DIRETTO) ha mostrato la normalizzazione dei livelli di glucosio nel sangue nel 46% dei partecipanti dopo 12 mesi. Precedenti studi sulla dieta LC hanno mostrato risultati diversi sui livelli di glucosio nel sangue in base alle differenze nel disegno dello studio. Maggiore è la restrizione dei carboidrati, maggiore è l'effetto ipoglicemizzante. Mancano studi che riportano la normalizzazione dei livelli di glucosio nel sangue. Pertanto si presume che le strategie dietetiche LC possano portare alla normalizzazione dei livelli di glucosio nel sangue nel 30% delle persone con T2D dopo 3 e 15 mesi. Utilizzando un calcolatore online della dimensione del campione per una potenza di studio dell'80% e un valore alfa di 0,05, la dimensione del campione è stata calcolata su 143 partecipanti in ciascun gruppo.

3.3 Randomizzazione I partecipanti idonei saranno randomizzati in uno dei due bracci. Verrà utilizzato il metodo di randomizzazione stratificata, stratificazione per sesso.

3.4 Criteri di inclusione ed esclusione Criteri di inclusione: HbA1c > 48 mmol/mol (con o senza trattamento medico); meno di 6 anni dalla diagnosi di T2D; entrambi i sessi; età 24-70 anni (esordio in età adulta); BMI ≥ 27 kg/m2 (≥ 25 kg/m2 per gli asiatici).

Criteri di esclusione: Carenza di insulina. Concentrazione di HbA1c del 12% o superiore (≥108 mmol/mol), trattamento con sulfanil urea o inibitore sodio-glucosio-cotrasporter2 (SGL2-i), precedente infarto del miocardio o ictus, insufficienza cardiaca grave o instabile o altre malattie gravi incluso il cancro , disturbi psichiatrici/alimentari, depressione grave e abuso di sostanze, condizioni che possono influire sulla capacità dei pazienti di partecipare allo studio.

3.5 Raccolta dati, misurazioni e analisi Saranno raccolti dati antropometrici e campioni di sangue al basale e dopo 3 mesi (perdita di peso iniziale e remissione), mesi (perdita di peso continua e remissione) e 15 mesi (mantenimento del peso). Per ragioni di sicurezza, l'Hb1c e lo stato lipidico saranno analizzati dopo i cambiamenti nella terapia. Per i protocolli di misurazione standardizzati, verranno utilizzati strumenti (ad es. per antropometria), tubi di raccolta, ecc. HbA1c, glucosio, lipidi e altre variabili biochimiche standard saranno misurati direttamente il giorno della visita presso i laboratori, oppure, per sostanze sensibili agli effetti batch (es. insulina sierica), dopo prelievo e congelamento a -80°C. I campioni che non vengono analizzati immediatamente saranno conservati in una biobanca per un uso successivo. Lo studio sarà eseguito in accordo con GCP.

3.6 Determinazione dell'effetto della dieta sulla remissione del T2D Verrà eseguita un'analisi per intenzione al trattamento utilizzando un modello lineare a effetti misti (LMEM), nonché analisi per ciascun sesso separatamente. Verrà raccolta la frequenza della richiesta di "piani di salvataggio" per la gestione delle ricadute in coloro che hanno ripreso peso.

3.7 Composizione corporea Prima, a 3 e 15 mesi, la composizione corporea sarà misurata utilizzando la bioimpedenza (BIA) 3.8 Effetto della dieta sul rilascio di insulina Al basale e dopo 3 e 15 mesi, la capacità delle cellule B di rilascio di insulina sarà studiata da un test stimolato con glucagone (GSCT). Il GSCT verrà eseguito raccogliendo campioni di sangue prima e 6 minuti dopo un'iniezione endovenosa di 0,5 mg di glucagone. I campioni di siero protetti saranno analizzati per C-peptide, insulina e proinsulina.

3.9 Sviluppo di strumenti elettronici di facile utilizzo per un'alimentazione sana Verrà preparato un database/piattaforma online con centinaia di ricette. La piattaforma includerà inoltre il supporto online sia per la cucina che per la modifica comportamentale, la comunicazione interattiva attraverso, ad esempio, un servizio di chat e newsletter settimanali con promemoria, video educativi su argomenti come come preparare i cibi, pianificazione dei pasti, dipendenza da cibo, cibo e umore, e cenare fuori. Ai partecipanti verrà chiesto di compilare il registro della dieta di 3 giorni online sulla piattaforma prima dell'inizio dello studio e dopo 3 e 15 mesi.

3.10 Questionari Questionari EQ-5DL, AUDIT e questionari per la soddisfazione della dieta saranno consegnati ai partecipanti prima dell'inizio dello studio e dopo 3 e 15 mesi.

3.11 Statistiche Verrà assunto uno statistico in cieco per eseguire le analisi statistiche per l'esito primario dello studio. Le statistiche per gli esiti secondari e le analisi esplorative saranno effettuate dai centri di studio.

3.12 Assicurazione La polizza assicurativa nazionale del paziente coprirà i pazienti che partecipano allo studio.