WP1066 en bestralingstherapie bij nieuw gediagnosticeerde glioblastoompatiënten

Dit is een fase II, open-label studie van bestralingstherapie in combinatie met WP1066 bij nieuw gediagnosticeerde IDH-wildtype, MGMT-ongemethyleerde glioblastoompatiënten. Er zijn twee cohorten/behandelingsarmen:

• Cohort 1: Radiotherapie + WP1066 (bij patiënten met eerdere bruto totale resectie)
• Cohort 2: Radiotherapie + WP1066 ± optionele secundaire chirurgische resectie (bij patiënten zonder voorafgaande bruto totale resectie die in aanmerking komen voor niet-opkomende palliatieve chirurgische resectie) Radiotherapie is standaardbehandeling in deze patiëntenpopulatie. WP1066 is een orale, kleinmoleculaire remmer van p-STAT3 en is in onderzoek.

Er is een veiligheidslead-lead ontworpen, waarbij de eerste 6 proefpersonen in Cohort 1 of 2 die combinatietherapie met RT + WP1066 krijgen gedurende 10 weken worden geobserveerd op dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's), om de veiligheid van de combinatie te waarborgen . Als een onaanvaardbare frequentie van DLT's wordt waargenomen, kan een wijziging van het protocol worden overwogen om alternatieve doseringsschema's te onderzoeken. Als een patiënt in de veiligheidsaanloopfase permanent stopt met RT of WP1066 voordat het beoogde 6 weken durende regime van RT + WP1066 is voltooid om andere redenen dan het hebben van een DLT, dan kan deze persoon niet worden beoordeeld voor de DLT-analyse en een er wordt een extra proefpersoon toegevoegd aan de veiligheidsinleiding, op voorwaarde dat de totale toename in cohort 1 niet meer dan 25 patiënten bedraagt, en op voorwaarde dat de totale toename in cohort 2 niet meer dan 14 patiënten bedraagt.

Cohort 1 Behandelplan: Radiotherapie + WP1066:

Voor cohort 1 krijgen patiënten met een eerdere totale resectie standaardbehandeling (2 Gy per fractie x 30 fracties = 60 Gy) gedurende 6 weken (± 1 week). Patiënten zullen ook gelijktijdig WP1066 via de mond (PO) toedienen, drie dagen per week gedurende de 6 weken durende bestralingstherapie. De aanvangsdosis van WP1066 is 8 mg/kg tweemaal daags (BID) op dag 1, 3 en 5 van elke week, met dosisverlagingen tot 6 mg/kg en 4 mg/kg toegestaan. Na voltooiing van het 6 weken durende regime van bestralingstherapie en WP1066, zullen patiënten een herstelpauze van 4 weken nemen gedurende welke tijd geen therapie zal worden toegediend. Na het herstel van 4 weken gaan patiënten de adjuvante behandelingsfase in, waarin ze de behandeling met WP1066 zullen hervatten gedurende maximaal 12 cycli (of langer, naar goeddunken van de PI). Elke cyclus van adjuvans WP1066 zal 28 dagen duren en WP1066 zal tweemaal daags worden gegeven op dag 1, 3, 5, 8, 10 en 12 van elke adjuvanscyclus. Proeftherapie met WP1066 kan worden voortgezet totdat aan de responsbeoordeling bij neuro-oncologie (RANO) ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, terugtrekking van de proefpersoon of een ander stopzettingscriterium is voldaan; wat zich het eerst voordoet.

Cohort 2 Behandelplan: Radiotherapie + WP1066 ± optionele secundaire chirurgische resectie:

Voor cohort 2 zullen patiënten zonder voorafgaande bruto totale resectie en die in aanmerking komen voor niet-spoedeisende palliatieve chirurgische resectie standaardbehandeling krijgen (2 Gy per fractie x 30 fracties = 60 Gy) gedurende 6 weken (± 1 week). Patiënten zullen ook gelijktijdig WP1066 via de mond (PO) toedienen, drie dagen per week gedurende de 6 weken durende bestralingstherapie. De aanvangsdosis van WP1066 is 8 mg/kg tweemaal daags (BID) op dag 1, 3 en 5 van elke week, met dosisverlagingen tot 6 mg/kg en 4 mg/kg toegestaan. Na voltooiing van het 6 weken durende regime van bestralingstherapie en WP1066, zullen patiënten een herstelpauze van 4 weken nemen. Tijdens deze herstelperiode zullen patiënten met laesies die chirurgisch ontvankelijk zijn 1 week (± 1 week) na voltooiing van de radiotherapie een secundaire chirurgische resectie of open biopsie ondergaan. Na het herstel van 4 weken gaan patiënten de adjuvante behandelingsfase in, waarin ze de behandeling met WP1066 zullen hervatten gedurende maximaal 12 cycli (of langer, naar goeddunken van de PI). Elke cyclus van adjuvans WP1066 duurt 28 dagen en WP1066 krijgt BID op dag 1, 3, 5, 8, 10 en 12 van elke adjuvanscyclus. Proeftherapie met WP1066 kan worden voortgezet totdat aan RANO-ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, terugtrekking van de proefpersoon of een ander stopzettingscriterium is voldaan; wat zich het eerst voordoet.

Veiligheidsinleiding: om belemmerende toxiciteit uit te sluiten, zal een veiligheidsinleiding worden uitgevoerd bij de eerste 6 proefpersonen in cohort 1 of 2. Als een onaanvaardbare frequentie van DLT's wordt waargenomen, kan een wijziging van het protocol worden overwogen om alternatieve doseringsschema's te onderzoeken.