WP1066 e radioterapia in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi

Questo è uno studio di fase II, in aperto, di radioterapia in combinazione con WP1066 in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi IDH wild-type, MGMT-non metilato Esistono due coorti/bracci di trattamento:

• Coorte 1: radioterapia + WP1066 (in pazienti con precedente resezione totale lorda)
• Coorte 2: Radioterapia + WP1066 ± resezione chirurgica secondaria facoltativa (in pazienti senza precedente resezione totale lorda che sono candidati a resezione chirurgica palliativa non emergente) La radioterapia è lo standard di cura in questa popolazione di pazienti. WP1066 è un inibitore orale di piccole molecole di p-STAT3 ed è sperimentale.

È stato progettato un lead-lead di sicurezza, in cui i primi 6 soggetti nelle coorti 1 o 2 che ricevono la terapia di combinazione con RT + WP1066 saranno osservati per 10 settimane per tossicità limitanti la dose (DLT), al fine di garantire la sicurezza della combinazione . Se si osserva una frequenza inaccettabile di DLT, può essere preso in considerazione un emendamento al protocollo per esplorare schemi di dosaggio alternativi. Se un paziente nel lead-in di sicurezza interrompe definitivamente la RT o il WP1066 prima di completare il regime di 6 settimane previsto di RT + WP1066 per motivi diversi dall'esperienza di una DLT, allora tale soggetto non sarà valutabile per l'analisi della DLT e un ulteriore soggetto verrà aggiunto al lead-in di sicurezza, a condizione che l'accantonamento complessivo alla coorte 1 non superi i 25 pazienti e purché l'accantonamento complessivo alla coorte 2 non superi i 14 pazienti.

Piano di trattamento della coorte 1: radioterapia + WP1066:

Per la coorte 1, i pazienti con precedente resezione totale lorda riceveranno radioterapia standard di cura (2 Gy per frazione x 30 frazioni = 60 Gy) per 6 settimane (± 1 settimana). I pazienti si autosomministrano anche WP1066 concomitante per via orale (PO), tre giorni alla settimana durante il corso di 6 settimane di radioterapia. La dose iniziale di WP1066 è di 8 mg/kg due volte al giorno (BID) nei giorni 1, 3 e 5 di ogni settimana, con riduzioni della dose a 6 mg/kg e 4 mg/kg consentite. Al completamento del regime di 6 settimane di radioterapia e WP1066, i pazienti prenderanno una pausa di recupero di 4 settimane durante la quale non verrà somministrata alcuna terapia. Dopo il recupero di 4 settimane, i pazienti entreranno nella fase adiuvante del trattamento, durante la quale riprenderanno il trattamento WP1066 per un massimo di 12 cicli (o più a lungo, a discrezione del PI). Ogni ciclo di adiuvante WP1066 sarà di 28 giorni e WP1066 riceverà BID, nei giorni 1, 3, 5, 8, 10 e 12 di ciascun ciclo adiuvante. La terapia di prova con WP1066 può continuare fino a quando la progressione della malattia della valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO), la tossicità intollerabile, il ritiro del soggetto o altri criteri di interruzione non vengono soddisfatti; quello che si verifica per primo.

Piano di trattamento della coorte 2: radioterapia + WP1066 ± resezione chirurgica secondaria opzionale:

Per la coorte 2, i pazienti senza precedente resezione totale lorda e che sono candidati a resezione chirurgica palliativa non emergente riceveranno radioterapia standard (2 Gy per frazione x 30 frazioni = 60 Gy) per 6 settimane (± 1 settimana). I pazienti si autosomministrano anche WP1066 concomitante per via orale (PO), tre giorni alla settimana durante il corso di 6 settimane di radioterapia. La dose iniziale di WP1066 è di 8 mg/kg due volte al giorno (BID) nei giorni 1, 3 e 5 di ogni settimana, con riduzioni della dose a 6 mg/kg e 4 mg/kg consentite. Al completamento del regime di 6 settimane di radioterapia e WP1066, i pazienti prenderanno una pausa di recupero di 4 settimane. Durante questo periodo di recupero, i pazienti con lesioni suscettibili di intervento chirurgico saranno sottoposti a resezione chirurgica secondaria o biopsia aperta 1 settimana (± 1 settimana) dopo aver completato la radioterapia. Dopo il recupero di 4 settimane, i pazienti entreranno nella fase adiuvante del trattamento, durante la quale riprenderanno il trattamento WP1066 per un massimo di 12 cicli (o più a lungo, a discrezione del PI). Ciascun ciclo di adiuvante WP1066 sarà di 28 giorni e WP1066 verrà somministrato BID nei giorni 1, 3, 5, 8, 10 e 12 di ciascun ciclo adiuvante. La terapia di prova con WP1066 può continuare fino a quando non viene soddisfatta la progressione della malattia da RANO, tossicità intollerabile, ritiro del soggetto o altro criterio di interruzione; quello che si verifica per primo.

Introduzione di sicurezza: per escludere una tossicità proibitiva, verrà condotta un'introduzione di sicurezza nei primi 6 soggetti nella coorte 1 o 2. Se si osserva una frequenza inaccettabile di DLT, può essere presa in considerazione una modifica del protocollo per esplorare schemi di dosaggio alternativi.