WP1066 e radioterapia em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticados

Este é um estudo aberto de fase II de terapia de radiação em combinação com WP1066 em pacientes com glioblastoma não metilado IDH recém-diagnosticados de tipo selvagem. Existem duas coortes/braços de tratamento:

• Coorte 1: Radioterapia + WP1066 (em pacientes com ressecção total bruta prévia)
• Coorte 2: Radioterapia + WP1066 ± ressecção cirúrgica secundária opcional (em pacientes sem ressecção total macroscópica prévia que são candidatos a ressecção cirúrgica paliativa não emergente) A radioterapia é o padrão de atendimento nesta população de pacientes. WP1066 é um inibidor oral de pequenas moléculas de p-STAT3 e está em fase de investigação.

Um lead-lead de segurança foi projetado, em que os primeiros 6 indivíduos nas Coortes 1 ou 2 que recebem terapia combinada com RT + WP1066 serão observados por 10 semanas para toxicidades limitantes de dose (DLTs), a fim de garantir a segurança da combinação . Se for observada uma frequência inaceitável de DLTs, uma emenda de protocolo para explorar esquemas de dosagem alternativos pode ser considerada. Se um paciente na introdução de segurança descontinuar permanentemente RT ou WP1066 antes de completar o regime pretendido de 6 semanas de RT + WP1066 por motivos que não tenham experimentado um DLT, esse sujeito não será avaliável para a análise de DLT e um sujeito adicional será adicionado à introdução de segurança, desde que o acréscimo geral para a Coorte 1 não exceda 25 pacientes e desde que o acréscimo geral para a Coorte 2 não exceda 14 pacientes.

Plano de Tratamento da Coorte 1: Radioterapia + WP1066:

Para a Coorte 1, os pacientes com ressecção total bruta anterior receberão radioterapia padrão (2 Gy por fração x 30 frações = 60 Gy) durante 6 semanas (± 1 semana). Os pacientes também irão auto-administrar WP1066 concomitante por via oral (PO), três dias por semana durante o curso de 6 semanas de radioterapia. A dose inicial de WP1066 é de 8 mg/kg duas vezes ao dia (BID) nos dias 1, 3 e 5 de cada semana, com reduções de dose para 6 mg/kg e 4 mg/kg permitidas. Após a conclusão do regime de 6 semanas de radioterapia e WP1066, os pacientes farão uma pausa de recuperação de 4 semanas durante as quais nenhuma terapia será administrada. Após a recuperação de 4 semanas, os pacientes entrarão na fase adjuvante do tratamento, durante a qual retomarão o tratamento com WP1066 por até 12 ciclos (ou mais, a critério do PI). Cada ciclo de adjuvante WP1066 será de 28 dias, e WP1066 receberá BID, nos dias 1, 3, 5, 8, 10 e 12 de cada ciclo de adjuvante. A terapia experimental com WP1066 pode continuar até que a progressão da doença de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO), toxicidade intolerável, retirada do sujeito ou outro critério de descontinuação seja atendido; o que quer que ocorra primeiro.

Plano de Tratamento da Coorte 2: Radioterapia + WP1066 ± ressecção cirúrgica secundária opcional:

Para a Coorte 2, os pacientes sem ressecção total bruta prévia e candidatos à ressecção cirúrgica paliativa não emergente receberão radioterapia padrão (2 Gy por fração x 30 frações = 60 Gy) durante 6 semanas (± 1 semana). Os pacientes também irão auto-administrar WP1066 concomitante por via oral (PO), três dias por semana durante o curso de 6 semanas de radioterapia. A dose inicial de WP1066 é de 8 mg/kg duas vezes ao dia (BID) nos dias 1, 3 e 5 de cada semana, com reduções de dose para 6 mg/kg e 4 mg/kg permitidas. Após a conclusão do regime de 6 semanas de radioterapia e WP1066, os pacientes farão uma pausa de recuperação de 4 semanas. Durante este período de recuperação, os pacientes com lesões passíveis de cirurgia serão submetidos a uma ressecção cirúrgica secundária ou biópsia aberta 1 semana (± 1 semana) após a conclusão da radioterapia. Após a recuperação de 4 semanas, os pacientes entrarão na fase adjuvante do tratamento, durante a qual retomarão o tratamento com WP1066 por até 12 ciclos (ou mais, a critério do PI). Cada ciclo do adjuvante WP1066 será de 28 dias, e WP1066 receberá BID nos dias 1, 3, 5, 8, 10 e 12 de cada ciclo de adjuvante. A terapia experimental com WP1066 pode continuar até que a progressão da doença RANO, toxicidade intolerável, retirada do paciente ou outro critério de descontinuação seja atendido; o que quer que ocorra primeiro.

Introdução de segurança: Para excluir a toxicidade proibitiva, uma introdução de segurança será realizada nos primeiros 6 indivíduos na Coorte 1 ou 2. Se for observada uma frequência inaceitável de DLTs, uma emenda de protocolo para explorar esquemas de dosagem alternativos pode ser considerada.