WP1066 y radioterapia en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado

Este es un ensayo abierto de fase II de radioterapia en combinación con WP1066 en pacientes recién diagnosticados con glioblastoma no metilado MGMT de tipo salvaje IDH. Hay dos cohortes/brazos de tratamiento:

• Cohorte 1: Radioterapia + WP1066 (en pacientes con resección total macroscópica previa)
• Cohorte 2: Radioterapia + WP1066 ± resección quirúrgica secundaria opcional (en pacientes sin resección total macroscópica previa que son candidatos para resección quirúrgica paliativa no emergente) La radioterapia es el estándar de atención en esta población de pacientes. WP1066 es un inhibidor oral de molécula pequeña de p-STAT3 y está en fase de investigación.

Se ha diseñado una guía de seguridad, en la que los primeros 6 sujetos de las Cohortes 1 o 2 que reciben terapia combinada con RT + WP1066 serán observados durante 10 semanas para toxicidades limitantes de dosis (DLT), para garantizar la seguridad de la combinación. . Si se observa una frecuencia inaceptable de DLT, se puede considerar una modificación del protocolo para explorar esquemas de dosificación alternativos. Si un paciente en la introducción de seguridad interrumpe permanentemente la RT o WP1066 antes de completar el régimen previsto de 6 semanas de RT + WP1066 por razones distintas a haber experimentado una DLT, entonces dicho sujeto no será evaluable para el análisis de DLT, y un se agregará un tema adicional a la introducción de seguridad, siempre que la acumulación general de la Cohorte 1 no supere los 25 pacientes, y siempre que la acumulación general de la Cohorte 2 no supere los 14 pacientes.

Plan de tratamiento de la cohorte 1: Radioterapia + WP1066:

Para la Cohorte 1, los pacientes con resección total macroscópica previa recibirán radioterapia de atención estándar (2 Gy por fracción x 30 fracciones = 60 Gy) durante 6 semanas (± 1 semana). Los pacientes también se autoadministrarán WP1066 concurrente por vía oral (PO), tres días a la semana durante el ciclo de radioterapia de 6 semanas. La dosis inicial de WP1066 es de 8 mg/kg dos veces al día (BID) los días 1, 3 y 5 de cada semana, con reducciones de dosis permitidas a 6 mg/kg y 4 mg/kg. Al completar el régimen de radioterapia de 6 semanas y WP1066, los pacientes tomarán un descanso de recuperación de 4 semanas durante el cual no se administrará terapia. Luego de la recuperación de 4 semanas, los pacientes ingresarán a la fase adyuvante del tratamiento, durante la cual reanudarán el tratamiento con WP1066 por hasta 12 ciclos (o más, según el criterio de PI). Cada ciclo de adyuvante WP1066 será de 28 días, y se administrará WP1066 BID, en los días 1, 3, 5, 8, 10 y 12 de cada ciclo de adyuvante. La terapia de prueba con WP1066 puede continuar hasta que se cumpla la progresión de la enfermedad de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO), toxicidad intolerable, retiro del sujeto u otro criterio de interrupción; lo que ocurra primero.

Plan de tratamiento de la cohorte 2: Radioterapia + WP1066 ± resección quirúrgica secundaria opcional:

Para la Cohorte 2, los pacientes sin resección total macroscópica previa y que son candidatos para una resección quirúrgica paliativa no emergente recibirán radioterapia de atención estándar (2 Gy por fracción x 30 fracciones = 60 Gy) durante 6 semanas (± 1 semana). Los pacientes también se autoadministrarán WP1066 concurrente por vía oral (PO), tres días a la semana durante el ciclo de radioterapia de 6 semanas. La dosis inicial de WP1066 es de 8 mg/kg dos veces al día (BID) los días 1, 3 y 5 de cada semana, con reducciones de dosis permitidas a 6 mg/kg y 4 mg/kg. Al completar el régimen de radioterapia de 6 semanas y WP1066, los pacientes tomarán un descanso de recuperación de 4 semanas. Durante este período de recuperación, los pacientes con lesiones susceptibles de cirugía se someterán a una resección quirúrgica secundaria o una biopsia abierta 1 semana (± 1 semana) después de completar la radioterapia. Luego de la recuperación de 4 semanas, los pacientes ingresarán a la fase adyuvante del tratamiento, durante la cual reanudarán el tratamiento con WP1066 por hasta 12 ciclos (o más, según el criterio de PI). Cada ciclo del adyuvante WP1066 será de 28 días y se administrará WP1066 BID los días 1, 3, 5, 8, 10 y 12 de cada ciclo de adyuvante. La terapia de prueba con WP1066 puede continuar hasta que se cumpla la progresión de la enfermedad RANO, toxicidad intolerable, retiro del sujeto u otro criterio de interrupción; lo que ocurra primero.

Introducción de seguridad: para excluir la toxicidad prohibitiva, se realizará una introducción de seguridad en los primeros 6 sujetos de la cohorte 1 o 2. Si se observa una frecuencia inaceptable de DLT, se puede considerar una modificación del protocolo para explorar esquemas de dosificación alternativos.