Een fase 1-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige oplopende doses van BWC0977 bij gezonde volwassen vrijwilligers

Inclusiecriteria:

Elk onderwerp moet aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Gezonde man of vrouw van 18 tot en met 55 jaar op het moment van toestemming.
2. Body mass index (BMI) ≥ 19,0 en ≤ 30,0 (kg/m2) en gewicht tussen 55,0 en 100,0 kg (inclusief).

3. Medisch gezond zonder klinisch significante afwijkingen bij het screeningsbezoek, dag -1 of dag 1, inclusief:

   1. Geen bevindingen bij lichamelijk onderzoek of vitale functies (waaronder temperatuur, hartslag, ademhalingsfrequentie en bloeddruk) waarvan de onderzoeker vaststelt dat deze de interpretatie van de onderzoeksresultaten zouden verstoren.
   2. Elektrocardiogrammen (ECG's) zonder klinisch significante afwijkingen, waaronder een QTcF-intervalduur ≤ 450 msec (voor mannen) en ≤ 470 msec (voor vrouwen) verkregen als een gemiddelde van de drievoudige screening-ECG's na ten minste 5 minuten in stille rust op de rug positie.
   3. Klinisch significante afwijkingen in de screening klinische laboratoriumtests, zoals vastgesteld door de onderzoeker. Herhalingstests kunnen worden uitgevoerd naar goeddunken van de onderzoeker.
4. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
5. Stemt ermee in beschikbaar te zijn voor alle studiebezoeken en volledig mee te werken aan de vereisten van het studieprotocol, inclusief het evenementenschema.
6. Bereid om af te zien van zware lichamelijke activiteit die spierpijn of letsel kan veroorzaken, inclusief contactsporten, op elk moment vanaf 4 dagen voorafgaand aan opname in de klinische onderzoekseenheid (CRU) tot voltooiing van de studie (follow-up [FU] bezoek) .
7. Bereid om af te zien van voorgeschreven medicijnen vanaf het screeningsbezoek tot aan de follow-up; en over-the-counter (OTC) medicijnen, vitaminepreparaten en andere voedingssupplementen, vanaf dag -1 tot nacontrole.
8. Zorg voor een geschikte veneuze toegang voor medicijntoediening en bloedafname.

9. Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet instemmen met en zich houden aan:

   1. Gebruik van 1 barrièremethode (bijv. vrouwencondoom of mannelijke partner die een condoom gebruikt) plus 1 andere zeer effectieve anticonceptiemethode (bijv. oraal anticonceptiemiddel, implantaat, injectie, inwendig spiraaltje, gesteriliseerde partner) of dubbele barrièremethode (gebruik van een condoom door de mannelijke partner met gebruik van een pessarium door de vrouwelijke partner), vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of
   2. Seksuele onthouding, voor de duur van het onderzoek (van ondertekening van de toestemming tot FU-bezoek) en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, plus
   3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten er ook mee instemmen geen eicellen of oöcyten (dwz menselijke eicellen) te doneren tijdens het onderzoek en gedurende één menstruatiecyclus na voltooiing van het onderzoek.
   4. Om te worden beschouwd als niet-vruchtbaar, moet een vrouw een afbinding van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingo-ovariëctomie (minstens 6 weken voorafgaand aan de screening) of menopauze (laatste menstruatie >12 maanden en FSH in menopauzebereik) hebben ondergaan; schriftelijke documentatie is niet vereist voor vrouwelijke sterilisatie en mondelinge bevestiging is voldoende.
   5. Vrouwelijke deelnemers aan relaties van hetzelfde geslacht hoeven geen anticonceptie te gebruiken.
10. Mannelijke vrijwilligers moeten, als ze seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner, akkoord gaan met en zich houden aan het gebruik van 1 barrièremethode voor anticonceptie (bijv. mannelijk condoom) plus 1 andere zeer effectieve methode van anticonceptie bij hun partner (bijv. orale anticonceptie; implantaat, injecteerbaar, inwendig spiraaltje), of dubbele-barrièremethode (gebruik van een condoom door de mannelijke partner met gebruik van een pessarium door de vrouwelijke partner, of seksuele onthouding, en mag geen sperma doneren, voor de duur van het onderzoek (vanaf ondertekening van toestemming) en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Om als chirurgisch steriel te worden beschouwd, moeten mannelijke deelnemers ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening een vasectomie hebben ondergaan met de juiste documentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat.

Mannelijke deelnemers aan relaties van hetzelfde geslacht hoeven geen anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

Vrijwilligers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Vrouwen die zwanger zijn en/of borstvoeding geven.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire (inclusief QT-verlenging, klinisch significante hypokaliëmie of andere pro-aritmische aandoeningen), pulmonale, hepatische, renale, hematologische, gastro-intestinale, endocriene (inclusief glucose-intolerantie, diabetes mellitus), immunologische (inclusief astma of seizoensgebonden allergieën [die periodiek gebruik van steroïden of andere medicatie vereisen]), musculoskeletale (inclusief tendinopathie), dermatologische of neurologische aandoeningen (inclusief toevallen, psychiatrische stoornissen), inclusief elke acute ziekte of operatie in de afgelopen 3 maanden, zoals bepaald door de onderzoeker als zijnde klinisch relevant.
3. Een serumcreatininewaarde op dag -1 (check-in) die met meer dan 0,2 mg/Dl (of 15,25 μmol/L) toenam ten opzichte van de screeningwaarde. Opmerking: de serumcreatininetest kan worden herhaald voordat de uitsluiting wordt bevestigd.
4. Geschiedenis van lichtgevoeligheid voor chinolonen.
5. Geschiedenis van bekende of vermoede Clostridium difficile-infectie.
6. Elke aandoening die ziekenhuisopname noodzakelijk maakte binnen de 3 maanden voorafgaand aan dag -1 of die dit waarschijnlijk tijdens het onderzoek zal vereisen.
7. Positieve test op HbsAg, anti-HCV-antilichamen of antilichamen tegen HIV-1, HIV-2 bij screening.

8. Blootstelling aan voorgeschreven medicijnen (kleine moleculen, biologische geneesmiddelen en vaccins, inclusief griep- en/of COVID-19-vaccins) of systemisch toegediende OTC-geneesmiddelen, voedingssupplementen of kruidenremedies, binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (indien bekend) , welke van de twee het langst is, voorafgaand aan dag 1 (eerste dosis). Deelnemers mogen pas na voltooiing van het onderzoek gevaccineerd worden (inclusief griep- en/of COVID-19-vaccins). Discussie tussen de PI en de Sponsor Medical Monitor wordt aangemoedigd met betrekking tot eerder gebruik van medicatie tijdens de pre-dosisperiode.

   Let op: Een uitzondering wordt gemaakt voor hormonale anticonceptiva en een beperkte hoeveelheid paracetamol (maximaal 4 doses per dag van 500 mg paracetamol, en niet meer dan 3 gram per week) voor de behandeling van hoofdpijn of andere pijn.

9. Gedocumenteerde overgevoeligheidsreactie of anafylaxie op medicatie.
10. Roker (inclusief tabak, e-sigaretten of marihuana) of nicotinegebruiker binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering en heeft een negatieve test voor cotinine bij het inchecken op dag -1 (kan één keer worden herhaald, naar goeddunken van de onderzoeker, in de voorbeeld van een positief resultaat).
11. Positieve drugs-/alcoholtesten in de urine bij screening of check-in (dag -1), of voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik (gedefinieerd als gemiddeld meer dan 2 standaarddrankjes per dag, waarbij één standaarddrankje wordt gedefinieerd als 10 g alcohol en komt overeen met 1 blikje middelsterk bier, 30 ml sterke drank of 100 ml wijn) in de afgelopen 5 jaar (mag één keer per tijdspunt worden herhaald, naar goeddunken van de onderzoeker, in het geval van een positief resultaat).
12. Donatie van bloed of plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie, of verlies van volbloed van meer dan 500 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie, of ontvangst van een bloedtransfusie binnen 1 jaar na inschrijving in het onderzoek.

13. Eerdere deelname aan dit onderzoek of eerdere deelname aan een ander onderzoek binnen 5 halfwaardetijden (indien bekend) van het middel, of 30 dagen, welke van de twee het langst is, vanaf dag 1.

    Opmerking: eerdere deelname op enig moment aan niet-invasieve methodologische onderzoeken waarbij geen medicijnen werden gegeven, is acceptabel.

14. Consumptie van rode wijn, Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap, pummelo's, andere citrusvruchten, grapefruithybriden of vruchtensappen die dergelijke producten bevatten vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
15. Werknemer of familielid van een werknemer van de sponsor, de klinische onderzoekseenheid of de klinische onderzoeksorganisatie waar het onderzoek zal worden uitgevoerd.
16. Niet in staat zijn om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoeksprotocol, inclusief het schema van evenementen, of waarschijnlijk niet voldoen aan enige studievereisten.
17. Elke ziekte of aandoening (medisch of chirurgisch) die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek verhindert of de proefpersoon in gevaar zou brengen als gevolg van deelname aan het onderzoek.

Opmerking: Vrijwilligers mogen binnen 48 uur (2 dagen) voorafgaand aan de screening en voorafgaand aan dag -1 geen voedsel consumeren dat maanzaad bevat, om fout-positieve screeningresultaten voor geneesmiddelen te voorkomen