Evolutie van de functionele en spiertoestand van patiënten met spierdystrofie 2A-riemen (CALNATHIS)

Inleiding:

Spierdystrofieën van de ledematengordel werden oorspronkelijk gedefinieerd als een postnatale progressieve spierziekte, die begint en vooral de bekken- en schouderspieren aantast.

Om als een vorm van limb-girdle-spierdystrofie te worden beschouwd, moet de aandoening volgens het Europees Neuromusculair Centrum worden beschreven in ten minste twee niet-verwante families, waarbij de getroffen individuen zelfstandig kunnen lopen, een verhoogde serumcreatinekinase-activiteit moeten hebben en degeneratieve veranderingen moeten vertonen op het gebied van de ledematen. spierbeelden in de loop van de ziekte, en moeten dystrofische veranderingen vertonen in de spierhistologie, wat uiteindelijk leidt tot pathologie in het eindstadium van de meest aangetaste spieren.

Ze worden ingedeeld in dominante vormen (LGMD 1, oude nomenclatuur; LGMD D, nieuwe nomenclatuur) en recessieve vormen (LGMD 2, oude nomenclatuur; LGMD R nieuwe nomenclatuur). Recessieve vormen overheersen wat betreft het aantal subtypes en de individuele prevalentie, met in sommige gevallen regionale variaties als gevolg van foundereffecten (Murphy et al, 2015).

Individueel zijn verschillende subtypes van LGMD relatief zeldzaam; als groep ligt de minimale prevalentie van LGMD echter waarschijnlijk tussen 2,27 per 100.000 en 10 per 100.000. In Europa en de Verenigde Staten zijn calpainopathieën, ook wel LGMD R1 of LGMD-2A genoemd (OMIM 253600), de meest voorkomende van de verschillende typen LGMD, goed voor maximaal 30% van alle gevallen van recessieve LGMD.

Er is momenteel geen remedie voor de ziekte, waarvan de behandeling nog steeds gebaseerd is op revalidatietherapieën en het voorkomen van andere complicaties. De ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen, in het bijzonder gentherapieën, vereist de best mogelijke karakterisering van het natuurlijke beloop van de ziekte, om de patiënten met de meest ongunstige evoluties te identificeren en hun chronologie te karakteriseren, en om de klinische en paraklinische parameters die het meest gevoelig zijn voor verandering, waardoor de effectiviteit van nieuwe behandelingen beter kan worden beoordeeld in toekomstige gerandomiseerde onderzoeken. Er zijn momenteel echter geen of weinig recente gegevens van prospectieve cohorten die representatief zijn voor de populatie van interesse en die gedetailleerde fenotyperingsgegevens bevatten, zoals spier-MRI.

Hypothese/Doelstelling

Hoofddoel :

Het hoofddoel van dit onderzoek is het identificeren en kwantificeren van het krachtverlies van de spiergroepen van de bovenste (bijvoorbeeld: de armen heffen, een gewicht optillen, etc.) en de onderste (bijvoorbeeld: lopen, staan, etc.) ledematen over een tijdsperiode. van 2 jaar bij 25 patiënten die lijden aan LGMD2A al gevolgd in het Referentiecentrum voor Neuromusculaire Ziekten van het Mondor Ziekenhuis.

Secundaire doelstellingen:

• De evaluatiecriteria definiëren (schalen, metingen) waarmee de therapeutische respons na de klinische proef met gentherapie kan worden gedefinieerd;
• Beschrijf het verlies van spierfuncties (onvermogen om de armen op te heffen, rolstoel) en spierzwakte van de bovenste en onderste ledematen,
• Identificeer en monitor parameters voor beeldvorming en laboratoriumanalyse die indicatoren zijn voor de progressie van de ziekte die leidt tot spiertekorten.

Methode

Primaire evaluatiecriteria:

Beoordeling van de motorische functie • Beoordeling van de verandering ten opzichte van de basislijn in de motorische functie, beoordeeld met de North Star Assessment (NSAD)-schaalscore voor Limb Girdle Muscular Dystrofies.

Secundaire evaluatiecriteria:

Beoordeling van de motorische functie van de bovenste en onderste ledematen

• Beoordeling van de motorische functie van de bovenste en onderste ledematen met de Brooke- en Vignos-schaal Beoordeling van spierkracht
• 1) Isometrische handmatige spierbeoordeling

• 2) Kwantitatieve isometrische spierevaluaties (Quantitative Muscle Testing (QMT))

  - Myotools en handmatige rollenbank (Hand Held Dynamometry (HHD)) Beoordeling van de motorische functie van de bovenste ledematen

• Beoordeling van de bovenste ledematen met behulp van het PUL-beoordelingsinstrument (Performance of the Upper Limb), gefilmde versie met behulp van 3 camera's Beoordeling van bewegingsactiviteit Loopvermogen met behulp van de FeetMe® Monitor Spier-MRI
• Spieranatomie (volume, vetinfiltratie)
• Gemodificeerde Mercuri Score (mMS) om de vetsplitsing te meten. Laboratoriumanalyse

Biobank-monsters:

• Bloedafname voor hematologische analyses
• Bloedafname voor biochemische analyse (CK)
• Bloedafname voor stollingsanalyse Vragenlijst over kwaliteit van leven
• Vragenlijst over de kwaliteit van leven voor genetische neuromusculaire ziekten (gNMD) en ACTIVLIM-vragenlijst

Conclusie Het algemene doel van de in dit onderzoek geplande analyses is het karakteriseren van de ziekteprogressie bij patiënten met LGMD2A over een periode van maximaal 24 maanden. De keuze voor een studieduur van 24 maanden houdt verband met het feit dat over een kortere periode geen significante veranderingen waarneembaar zouden zijn geweest en een langere duur de toenmalige last en omvang van de studie sterk zou hebben vergroot. logistiek niveau. Het is belangrijk om gedetailleerde natuurhistorische gegevens te ontwikkelen om het drijvende beloop van de ziekte beter te begrijpen en tests en klinische uitkomstmaten te valideren om relevante eindpunten voor toekomstige klinische onderzoeken te definiëren.