Onderzoek naar het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van AZD0780

Inclusiecriteria:

• Deelnemer moet op het moment van screening tussen de 18 en 85 jaar oud zijn

Voor deelnemers met een normale leverfunctie:

• De deelnemer moet medisch gezond zijn en geen klinisch significante medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumprofielen, vitale functies of 12-afleidingen-ECG's hebben, zoals door de onderzoeker wordt beoordeeld tijdens de screening en op dag -1.

Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis:

• De deelnemer moet bij de screening en op dag -1 een diagnose hebben van chronische (≥ 6 maanden) en stabiele leverfunctiestoornis.
• Er moeten ondersteunende documenten beschikbaar zijn die de leverfunctiestoornis van de deelnemer bevestigen
• Deelnemers moeten stabiel zijn bij gelijktijdig gebruik van medicatie en/of behandelingsregime. Kleine veranderingen in de dosering kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden geaccepteerd.
• Mannelijke deelnemers:
• Mannen moeten chirurgisch steriel zijn of, samen met hun vrouwelijke partner, een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de duur van het onderzoek (vanaf het moment van toediening van de onderzoeksinterventie) tot 3 maanden na ontslag om zwangerschap bij een partner te voorkomen.
• Vrouwelijke deelnemers die niet zwanger kunnen worden:
• Vrouwelijke deelnemers mogen niet zwanger zijn en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en check-in, mogen geen borstvoeding geven en mogen niet in de vruchtbare leeftijd zijn.

Uitsluitingscriteria:

Voor deelnemers met een normale leverfunctie:

• Elke klinisch significante ziekte of aandoening (bijv. cardiovasculaire, pulmonale, gastro-intestinale, lever-, nier-, neurologische, musculoskeletale inclusief botfracturen, endocrien inclusief bijnierinsufficiëntie, metabolische, kwaadaardige, psychiatrische, ernstige fysieke beperking)
• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) vóór de interventie in het onderzoek, tenzij, naar de mening van de onderzoeker en sponsor, de medicatie zal het onderzoek niet verstoren.

Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis:

• Aanwezigheid van onstabiele medische (bijv. diabetes) of psychologische aandoeningen, of enig bewijs van een bijkomende ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. momenteel onstabiele of niet-gecompenseerde nier-, cardiovasculaire of ademhalingsziekte) of laboratoriumbevindingen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer of de succesvolle deelname aan dit onderzoek in gevaar zou brengen.
• Deelnemer heeft bewijs van hepatorenaal syndroom of creatinineklaring < 60 ml/minuut, zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
• Bloeddyscrasieën met verhoogd risico op bloedingen, waaronder idiopathische trombocytopenische purpura en trombotische trombocytopenische purpura of symptomen van verhoogd risico op bloedingen (frequent bloedend tandvlees of neusbloedingen) tijdens screening of dag -1.
• Fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie, zoals aangegeven door sterk variërende of verergering van klinische en/of laboratoriumsymptomen van leverinsufficiëntie binnen de screeningsperiode.
• Aanwezigheid van een hepatocellulair carcinoom of acute leverziekte veroorzaakt door een infectie of medicijntoxiciteit.
• Leverinsufficiëntie als gevolg van een niet-leverziekte (bijv. rechter HF).
• Galwegobstructie of andere oorzaken van leverinsufficiëntie die geen verband houden met parenchymale stoornis en/of leverziekte.
• Klinisch relevante hepatische encefalopathie (graad 2 of hoger) bij screening of dag -1.
• Momenteel functionerende orgaantransplantatie of naar verwachting een orgaantransplantatie binnen 2 maanden na screening of dag -1.
• Heeft binnen de 3 maanden voorafgaand aan dag -1 nieuwe medicatie nodig gehad voor hepatische encefalopathie.
• Gebruik van gelijktijdige medicatie die de creatinineklaring beïnvloedt (bijv. cefalosporine-antibiotica, ascorbinezuur, trimethoprim, cimetidine of kinine) binnen 7 dagen na dag -1.
• Huidige of eerdere behandeling met geneesmiddelen voor het verminderen of remmen van PCSK9 (bijv. evolocumab, alirocumab of inclisiran).
• Gebruik van matige/sterke remmers of inductoren van CYP3A4/5.
• Niet in staat om zich te onthouden van kaliumbinders, fosfaatbinders (bijv. aluminiumhydroxide en calciumcarbonaat), cholestyramine/colestipol en ranitidine/nizatidine binnen 10 uur vóór en 10 uur na de onderzoeksinterventie.
• Het ontvangen of ontvangen heeft binnen 14 dagen na de screening van medicijnen die een black box-waarschuwing bevatten voor een aanzienlijke QT-verlenging. Een lijst met verboden medicijnen vindt u in het protocol.
• Kan niet afzien van lactulose binnen 10 uur vóór en 10 uur na de onderzoeksinterventie.