Estudo para investigar o efeito da deficiência hepática na farmacocinética, segurança e tolerabilidade do AZD0780

Critérios de inclusão:

• O participante deve ter entre 18 e 85 anos de idade, inclusive no momento da triagem

Para participantes com função hepática normal:

• O participante deve ser clinicamente saudável, sem histórico médico clinicamente significativo, exame físico, perfis laboratoriais clínicos, sinais vitais ou ECGs de 12 derivações, conforme considerado pelo investigador na triagem e no Dia -1.

Para participantes com insuficiência hepática:

• O participante deve ter um diagnóstico de insuficiência hepática crônica (≥ 6 meses) e estável na triagem e no Dia -1.
• Documentos comprovativos que confirmem a insuficiência hepática do participante devem estar disponíveis
• Os participantes devem estar estáveis ​​com medicação e/ou regime de tratamento concomitante. Pequenas alterações na dosagem podem ser aceitas a critério do investigador.
• Participantes masculinos:
• Os homens devem ser cirurgicamente estéreis ou usar, em conjunto com sua parceira, um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo (desde o momento da administração da intervenção do estudo) até 3 meses após a alta para evitar a gravidez em um parceiro.
• Participantes do sexo feminino sem potencial para engravidar:
• As participantes do sexo feminino não devem estar grávidas e devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e no check-in, não devem estar amamentando e não devem ter potencial para engravidar.

Critérios de exclusão:

Para participantes com função hepática normal:

• Qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo (por exemplo, cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, hepático, renal, neurológico, músculo-esquelético, incluindo fraturas ósseas, endócrino, incluindo insuficiência adrenal, metabólico, maligno, psiquiátrico, deficiência física grave)
• Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da intervenção do estudo, a menos que, na opinião do investigador e do patrocinador, a medicação não interferirá no estudo.

Para participantes com insuficiência hepática:

• Presença de condições médicas ou psicológicas instáveis ​​(por exemplo, diabetes), ou qualquer evidência adicional de doença sistêmica grave ou não controlada (por exemplo, doença renal, cardiovascular ou respiratória atualmente instável ou não compensada) ou achado laboratorial que, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do participante ou a participação bem-sucedida neste estudo.
• O participante tem evidência de síndrome hepatorrenal ou depuração de creatinina < 60 mL/minuto, conforme calculado usando a equação de Cockcroft-Gault.
• Discrasias sanguíneas com risco aumentado de sangramento, incluindo púrpura trombocitopênica idiopática e púrpura trombocitopênica trombótica ou sintomas de risco aumentado de sangramento (sangramento frequente nas gengivas ou sangramento nasal) na triagem ou no Dia -1.
• Função hepática flutuante ou em rápida deterioração, conforme indicado pela forte variação ou agravamento dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência hepática durante o período de triagem.
• Presença de carcinoma hepatocelular ou doença hepática aguda causada por infecção ou toxicidade medicamentosa.
• Insuficiência hepática devido a doença não hepática (por exemplo, IC direita).
• Obstrução biliar ou outras causas de insuficiência hepática não relacionadas a distúrbio parenquimatoso e/ou doença hepática.
• Encefalopatia hepática clinicamente relevante (Grau 2 ou mais) na triagem ou no Dia -1.
• Transplante de órgão em funcionamento atual ou previsão de recebimento de transplante de órgão dentro de 2 meses após a triagem ou Dia -1.
• Necessitou de novo medicamento para encefalopatia hepática nos 3 meses anteriores ao Dia -1.
• Uso concomitante de medicação que afeta a depuração da creatinina (por exemplo, antibióticos cefalosporínicos, ácido ascórbico, trimetoprima, cimetidina ou quinina) dentro de 7 dias do Dia -1.
• Tratamento atual ou anterior com medicamentos para redução ou inibição de PCSK9 (por exemplo, evolocumabe, alirocumabe ou inclisiran).
• Uso de inibidores ou indutores moderados/fortes do CYP3A4/5.
• Incapaz de abster-se de quelantes de potássio, quelantes de fosfato (por exemplo, hidróxido de alumínio e carbonato de cálcio), colestiramina/colestipol e ranitidina/nizatidina nas 10 horas antes e 10 horas após a intervenção do estudo.
• Receber ou ter recebido, dentro de 14 dias após a triagem, medicamento que contém uma caixa preta de alerta para prolongamento significativo do intervalo QT. Uma lista de medicamentos proibidos pode ser encontrada no protocolo.
• Incapaz de abster-se de lactulose 10 horas antes e 10 horas após a intervenção do estudo.