Werkzaamheid van Montelukast bij het voorkomen van transaminaseverhoging bij volwassen dengue-patiënten

Dengue blijft een belangrijk en groeiend probleem voor de volksgezondheid in veel tropische landen, met naar schatting bijna 4 miljard mensen die wereldwijd risico lopen en een jaarlijkse incidentie van ongeveer 400 miljoen infecties. Alleen al in 2019 werden wereldwijd 5,2 miljoen gevallen van dengue gemeld.

Naast de acute klinische verschijnselen is dengue een belangrijke oorzaak van leverfalen in tropische gebieden. Verhoogde concentraties transaminasen zijn sterk gecorreleerd met de ernst van de ziekte. Ernstige acute hepatitis bij denguepatiënten wordt in verband gebracht met langdurige ziekenhuisopnames, verhoogde mortaliteit, bloedingscomplicaties en nierfalen. Hoewel verhogingen van transaminasewaarden doorgaans in verband worden gebracht met shock en daaropvolgende ischemische hepatitis, blijkt uit onderzoeken dat deze verhogingen vaak enkele dagen voorafgaan aan het begin van de shock. Met name zijn verhoogde transaminaseniveaus tijdens de koortsfase voorspellend geweest voor daaropvolgende shock, wat hun potentiële rol als vroege marker van ziekteprogressie onderstreept.

Leukotriënen spelen een cruciale rol in de pathofysiologie van dengue door plasmalekkage en adhesie van leukocyten in postcapillaire venulen te bevorderen. Bij denguepatiënten zijn de leukotrieenspiegels tijdens de koorts- en defervescentiefase opvallend verhoogd, tot 35-38 maal de basislijnspiegels, en keren ze terug naar normaal tijdens de herstelfase. Diermodelstudies hebben aangetoond dat leukotrieenblokkade de plasmalekkage aanzienlijk vermindert, wat duidt op het potentieel ervan als therapeutisch doelwit.

Momenteel is de behandeling van dengue beperkt tot symptomatische behandeling en intraveneuze vochtvervanging, zonder dat bewezen is dat specifieke interventies complicaties voorkomen. Uit preklinische onderzoeken is gebleken dat nafamostat, een tryptaseremmer, en montelukast, een leukotrieenreceptorantagonist, veelbelovende middelen zijn om plasmalekkage te verminderen. Een open-label klinisch onderzoek uit 2018 rapporteerde een absolute risicoreductie van 22% op het dengue shock-syndroom bij patiënten die met montelukast werden behandeld in vergelijking met de standaardzorg. Een daaropvolgende gerandomiseerde gecontroleerde studie uit 2024 kon echter niet de werkzaamheid van montelukast aantonen bij het voorkomen van plasmalekkage of waarschuwingssignalen van ernstige dengue. Deze discrepantie kan een weerspiegeling zijn van de ineffectiviteit van montelukast of van de lage incidentie van waarschuwingssignalen in de onderzoekspopulatie. Interessant is dat uit secundaire analyses bleek dat deelnemers in de montelukastgroep een lagere incidentie van transaminaseverhogingen hadden vergeleken met degenen die placebo kregen, wat duidt op een mogelijk hepatoprotectief effect.

Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid van montelukast te evalueren bij het verminderen van de incidentie van transaminaseverhogingen bij volwassen patiënten met dengue.