Epcoritamab bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd marginale zone -lymfoom (MZL)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder op het moment van het ondertekenen van geïnformeerde toestemming.
2. Bekwaam en bereid om het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen.
3. Mogelijkheid om te voldoen aan het proefprotocol.
4. Histologisch bevestigd marginale zone-lymfoom (MZL) van extranodaal marginale zone-lymfoom (EMZL), nodaal marginale zone-lymfoom (NMZL) en splenische marginale zone lymfoom (SMZL) subtypen presenteren met stadium I-IV-ziekte.

5. Voorheen onbehandelde deelnemers.

   1. Deelnemers met H. pylori-positieve maag-EMZL die een eerste behandeling hebben ontvangen met momenteel geaccepteerde antibiotica, kunnen worden geacht in aanmerking te komen als de deelnemer na antibiotica histologisch MZL heeft bevestigd.
   2. Deelnemers die eerder werden behandeld met gelokaliseerde therapie (bijv. Straling of chirurgie) en nooit systemische therapie hebben ontvangen en het aanwezig zijn met terugkerende ziekte komen in aanmerking na histologische bevestiging van MZL.

6. Radiografisch meetbare lymfadenopathie of extranodale lymfoïde maligniteit (gedefinieerd als de aanwezigheid van ≥1 laesie die> 1,5 cm meet in de langste diameter (LDI) en ≥1,0 ​​cm in de langste loodrechte diameter zoals beoordeeld door PET/CT, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, CT of MRI, in het bijzonder in de CT of MRI, Extranodale plaatsen, per responscriteria voor lymfomen (Cheson, et al., 2014). Beeldvorming moet worden uitgevoerd binnen 6 weken voorafgaand aan het begin van de therapie.

   1. Deelnemers met Skin EMZL die niet voldoen aan de radiografisch meetbare ziektecriteria die hierin worden beschreven, komen in aanmerking voor participatie op voorwaarde dat huidlaesiemaatregelen ≥ 1,5 cm in diameter per meetlint en worden gedocumenteerd door foto of er zijn ≥2 huidlaesies meten van> 1 cm in diameter in diameter van de huid. Op het lichaam dat niet in één stralingsveld kan worden opgenomen en ten minste één wordt histologisch bevestigd als MZL.
   2. Deelnemers met maag EMZL bevestigden histologisch en hebben therapie nodig, maar hebben geen meetbare ziekte en in welke reactie op de behandeling kan worden beoordeeld door meerdere willekeurige maagbiopten per groep d'Etude des lymfomen de l'Ordult (gela) criteria (ruskoné viermestraux, et al ., 2011).
   3. Participants with conjunctival EMZL who do not meet the radiographically measurable disease criteria described herein are eligible for participation provided that conjunctival lesion measures ≥1 cm in diameter by tape measure and is documented by photo or there are multiple conjunctival lesions measuring together >1.5 cm that cannot worden behandeld door bestraling vanwege eerdere radiotherapie, contra -indicaties voor bestraling en de weigering van de patiënt om radiotherapie te ontvangen. Ten minste een van deze laesies moet histologisch worden bevestigd als MZL.
   4. Deelnemers met milt MZL die niet voldoen aan de radiografisch meetbare ziektecriteria die hierin worden beschreven, komen in aanmerking voor participatie op voorwaarde dat beenmerg (BM) infiltratie van MZL histologisch wordt bevestigd.

7. Deelnemers zullen worden gevraagd om een ​​lymfeknoop of weefselbiopsie te verstrekken van het meest recente beschikbare archiefweefsel of een incisie- of excisie -lymfeknoop of weefselbiopsie te ondergaan, maar dit is geen uitsluitingscriteria.

   A. Deelnemers met milt MZL die geen tumor hebben voor biopsie of een archivatietumorweefselmonster komen in aanmerking voor deelname op voorwaarde dat de deelnemer bereid is een BM -biopsie te ondergaan of een BM -biopsie van archief te bieden die werd verkregen vóór de datum van de eerste dosis studiebehandeling ; BM -monster moet histologisch bevestigde infiltratie van MZL vertonen

8. Deelnemer moet ten minste een van de volgende criteria hebben voor de start van de behandeling:

   • Bedreigde extranodale orgaanfunctie, vooral voor extranodale MZL
   • Betrokkenheid van ≥3 nodale plaatsen, elk met een diameter van ≥3 cm
   • Elke knooppunt- of extranodale tumormassa met een diameter van ≥5 cm
   • B Symptomen (koorts ≥38 graden Celsius van onduidelijke etiologie, nachtweten, gewichtsverlies> 10% binnen de voorgaande 6 maanden) of andere symptomen toegeschreven aan ziekte of specifieke orgaanbetrokkenheid.
   • Risico op lokale compressieve symptomen die kunnen leiden tot een compromis van het orgaan
   • Splenomegaly >13 cm or splenic lesion without splenomegaly and needs treatments (e.g., symptoms, cytopenias [hemoglobin (HgB) <10 g/dL and platelet count ≤ 80 × 10^9 platelets/L attributable to lymphoma bone marrow infiltration, splenomegaly or autoimmunity ],> 5.000 lymfoomcellen/mm3).
   • Bedreigde orgaanfunctie, vooral voor extranodale MZL
   • Leukopenie toegeschreven aan MZL (leukocyten <1.000 cellen/mm3)
   • Leukemie (> 5.000 lymfoomcellen/mm3)
   • Vereiste voor transfusie- of groeifactorondersteuning toegeschreven aan lymfoom
   • Betrokkenheid van 2 of meer extranodale plaatsen, met tumor/laesie in elke extranodale plaats ≥1 cm
9. Levensverwachting> 3 maanden.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 2.

11. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie getest binnen 6 weken voorafgaand aan het begin van de therapie (waarden mogen niet worden bereikt met groeifactoren):

    1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9 cellen/l.
    2. Hemoglobine ≥8,0 g/dl.
    3. Ploedplaatjestelling ≥50 × 10^9 bloedplaatjes/l.
    4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (uln) tenzij de bilirubine-stijging te wijten is aan het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong of lymfoombetrokkenheid van de lever en totale bilirubine als ≤5 x uln.
    5. Alanine transaminase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 × uln of ≤5 x uln in aanwezigheid van leverbetrokkenheid door lymfoom.

    6. Creatinine binnen normale institutionele limieten, of

       • Berekende creatinineklaring ≥35 ml/min door de Cockcroft-Gault-vergelijking (Cockcroft, 1976)
       • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) ≥30 ml/min/1.73 M2 met behulp van de aanpassing van het dieet in de formule van de nierziekte voor deelnemers met creatininegehalte boven institutioneel normaal (tenzij door lymfoom)
12. Bereidheid om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de proefinterventie. Zie paragraaf 5.12 voor meer informatie over anticonceptie.

Uitsluitingscriteria:

1. Bewijs van DLBCL -transformatie. Deelnemers met vermoedelijk bewijs van transformatie op basis van klinische beoordeling van factoren zoals, maar niet beperkt tot, toenemende lactaatdehydrogenase (LDH), snel verergerende ziekte of frequente B-symptomen, moeten worden uitgesloten voor een transformatie naar een meer agressieve ziekte, zoals DLBCL.
2. Geschiedenis van lymfoom van het centrale zenuwstelsel (primair of metastatisch) of leptomeningale ziekte. Deelnemers met durale MZL komen in aanmerking.
3. Gelijktijdige of eerdere antikankertherapie (bijv. Chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie, hormonale therapie, onderzoekstherapie of tumorembolisatie).

4. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicijnen, waaronder, maar niet beperkt tot, prednison (> 20 mg), azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-tumor necrosefactoren binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

   1. Steroïden die worden gebruikt voor de behandeling van allergie of andere onderliggende aandoening zijn toegestaan, maar geen steroïden begonnen lymfoom te behandelen. Deelnemers die corticosteroïden ontvangen, moeten binnen 7 dagen na de proefinterventiebeheer op dosisniveau ≤20 mg/dag zijn.
   2. Het gebruik van geïnhaleerde corticosteroïden is toegestaan
   3. Het gebruik van mineralocorticoïden voor het beheer van orthostatische hypotensie is toegestaan
   4. Enkele dosis dexamethason voor misselijkheid of B -symptomen is toegestaan
   5. Antibioticabehandeling van H. pylori-positieve maag EMZL
5. Allogene stamceltransplantatie of autologe stamceltransplantatie of chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie voor elke indicatie
6. Actief transplantaat versus gastheerziekte.
7. Ontoereikend herstel van toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie voordat u begint met therapie.
8. Huidige of eerdere andere maligniteit binnen 3 jaar na het binnendringen van het onderzoek, behalve genezen basale of plaveiselcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaatintra -epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ van de baarmoederhals, of andere niet -invasieve of indolente maligniteit.
9. Aanzienlijke gelijktijdige, ongecontroleerde medische aandoening, inclusief, maar niet beperkt tot, nier, lever, hematologisch, gastro -intestinaal (GI), endocriene, long-, neurologische, cerebrale of psychiatrische aandoeningen.
10. Chronische of huidige actieve infectieuze ziekte (inclusief ernstig acuut ademhalingssyndroom coronavirus (COV) 2 (SARS-COV-2)) waarvoor systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale behandeling of een belangrijke aflevering van infecties nodig zijn die behandeling met IV-antibiotica vereist binnen 4 weken van de dag 1 van cyclus 1.

11. Blootstelling aan een levend vaccin binnen 30 dagen na toediening of verwachting dat een levend verzwakt vaccin vereist zal zijn tijdens het onderzoek.

    1. Geactiveerde griepvaccinaties kunnen worden gegeven tijdens het griepseizoen.
    2. Een goedgekeurde coronavirusziekte 2019 (COVID-19) vaccin (messenger ribonucleïnezuur (mRNA), geïnactiveerd virus en replicatie-deficiënte virale vectorvaccins) is toegestaan.
12. Bekend Human Immunodeficiency Virus (HIV) infectie of positiviteit op immunoassay. Opmerking: HIV -screeningstest is optioneel
13. Geschiedenis van vaste orgaantransplantatie
14. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reactie op gehumaniseerde, chimere of muriene monoklonale antilichamen (mAbs)
15. Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceuticals geproduceerd in de Chinese hamster ovary (CHO) cellen of een component van de Epcoritamab, lenalidomide of thalidomideformulering, inclusief mannitol.
16. Significante cardiovasculaire aandoeningen (bijv. Klasse III of IV van de New York Heart Association of IV hartziekte, myocardinfarct in de voorgaande 3 maanden, onstabiele aritmie of onstabiele angina) of significante longziekte (zoals obstructieve pulmonale ziekte of geschiedenis van bronchospasme)
17. Bekende of vermoedelijke chronische actieve Epstein-Barr virus (EBV) infectie
18. Bekende of vermoedelijke geschiedenis van hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH)
19. Geschiedenis van progressieve multifocale leuko -encephalopathie (PML)

20. Actieve hepatitis B -infectie

    A. Patiënten die hepatitis B -oppervlakte -antigeen (HBSAG) negatief zijn en hepatitis B -kernantilichaam (HBCAB) positief moeten negatief zijn voor hepatitis B -virus (HBV) polymerasekettingreactie (PCR) om in aanmerking te komen voor onderzoeksparticipatie. Hepatitis B DNA moet negatief zijn voorafgaand aan de behandeling met Epcoritamab. Patiënten met chronische HBV-infectie die risico lopen op virale reactivering (HBSAG-positieve en/of anti-hepatitis B-kern (anti-HBC) positief) moeten antivirale profylaxe krijgen met nucleos (T) IDE-analoog met hoge barrière tegen resistentie (Tenofovir Disoproxil Fumaraat , tenofovir alafenamide of entecavir) zoals beschreven in paragraaf 7.2.4.5.

21. Actieve hepatitis C -infectie

    A. Patiënten die positief zijn voor het antilichaam van het hepatitis C -virus (HCV), moeten door PCR negatief zijn om in aanmerking te komen voor onderzoeksparticipatie

22. History of autoimmune disease, including, but not limited to, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

    1. Patiënten met een externe geschiedenis van of goed gecontroleerde, auto-immuunziekte met een behandelingsvrij interval van immunosuppressieve therapie gedurende 12 maanden kunnen in aanmerking komen om in te schrijven als het door de onderzoeker veilig is
    2. Patiënten met een geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangingshormoon komen in aanmerking
    3. Patiënten met gecontroleerde type 1 diabetes mellitus die een insuline -regime hebben, komen in aanmerking voor de studie
    4. Patiënten met een geschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immuun hemolytische anemie kunnen in aanmerking komen

    5. Patiënten met eczeem, psoriasis, korstmos simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. Patiënten met psoriatica -artritis worden uitgesloten) komen in aanmerking voor de studie op voorwaarde dat aan alle volgende aandoeningen wordt voldaan:

       • i. Uitslag moet 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
       • II. Ziekte wordt goed gecontroleerd bij aanvang en vereist alleen topische corticosteroïden met lage potentie
       • iii. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening die psoralen vereist plus ultraviolet A -straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurine -remmers of hoge potentie orale corticosteroïden binnen de voorgaande 12 maanden

23. Patiënt heeft geen bekende actieve SARS-COV-2-infectie. Als een patiënt tekenen/symptomen heeft die wijzen op de SARS-COV-2-infectie, moet de patiënt een negatieve moleculaire (bijv. PCR) -test hebben of 2 negatieve antigeentestresultaten ten minste 24 uur uit elkaar.

    Opmerking: SARS-COV-2 diagnostische tests moeten worden toegepast volgens lokale vereisten/aanbevelingen. Patiënten die niet voldoen aan de SARS-COV-2-infectie-infectie-criteria moeten worden gescreend (paragraaf 6.4) en mogen alleen worden afgeschreven als het volgende is voldaan:

    • Ten minste 10 dagen sinds het eerste positieve testresultaat is verstreken bij asymptomatische patiënten of ten minste 10 dagen sinds herstel, gedefinieerd als resolutie van koorts zonder gebruik van antipyretica en verbetering van de symptomen.
24. Patiënten met een verminderde besluitvormingscapaciteit.